Содержание
В современном мире проблема функциональных нарушений пищеварительной системы приобретает все большую актуальность. Миллионы людей ежедневно сталкиваются с симптомами, которые существенно снижают качество их жизни, при этом традиционные методы обследования часто не выявляют органических изменений. Это создает серьезную проблему как для пациентов, которые не получают адекватного объяснения своего состояния, так и для врачей, которым приходится работать в условиях диагностической неопределенности.
Функциональные расстройства ЖКТ долгое время оставались своеобразной «терра инкогнита» в гастроэнтерологии. Отсутствие видимых структурных изменений при эндоскопии и рутинных лабораторных исследованиях приводило к тому, что многие специалисты относили эти состояния к психосоматическим заболеваниям или вообще отрицали их существование. Однако развитие молекулярной биологии, иммунологии и микробиологии в последние десятилетия позволило по-новому взглянуть на патогенез этих расстройств и обнаружить тонкие механизмы, лежащие в их основе.
Особый интерес представляет изучение так называемого overlap-синдрома, когда у одного пациента наблюдается сочетание нескольких функциональных нарушений или их комбинация с органической патологией. Это существенно усложняет диагностику и требует индивидуального подхода к каждому больному.
Современная концепция функциональных расстройств ЖКТ
В последние десятилетия произошел кардинальный пересмотр взглядов на природу функциональных расстройств пищеварительной системы. Если раньше их рассматривали преимущественно как психосоматические заболевания, то сегодня очевидно, что в их основе лежат сложные патофизиологические механизмы, затрагивающие различные уровни регуляции работы ЖКТ.
Наибольшее клиническое значение среди функциональных расстройств имеют функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК). Эти состояния характеризуются хроническим рецидивирующим течением и существенно влияют на качество жизни пациентов. При функциональной диспепсии больных беспокоят боли или дискомфорт в эпигастральной области, чувство раннего насыщения, вздутие в верхних отделах живота. Синдром раздраженного кишечника проявляется болями в животе, которые связаны с дефекацией, изменением частоты и консистенции стула.
Современная биопсихосоциальная модель патогенеза функциональных расстройств включает несколько ключевых компонентов. Во-первых, это локальные факторы — нарушения моторики различных отделов ЖКТ, висцеральная гиперчувствительность, изменения секреции пищеварительных соков. Во-вторых, центральные механизмы — нарушения в работе оси «головной мозг — кишечник», изменения процессов восприятия и обработки сигналов от внутренних органов. В-третьих, внешние факторы — особенности питания, перенесенные кишечные инфекции, прием лекарственных препаратов. И наконец, психологический компонент — стресс, тревожные и депрессивные расстройства, особенности личности пациента.
В последние годы активно изучаются новые звенья патогенеза: минимальное субклиническое воспаление слизистой оболочки, нарушение эпителиального барьера и повышение проницаемости слизистой, изменения состава и функциональной активности кишечной микробиоты, нарушения нейроэндокринной регуляции. Однако, несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов развития функциональных расстройств, единая концепция их патогенеза до сих пор не разработана. Особенно мало изучены механизмы формирования overlap-синдрома, когда у пациента наблюдается сочетание различных функциональных нарушений.
Эозинофильная инфильтрация и тучные клетки
Одним из наиболее интригующих открытий последних лет стало обнаружение роли эозинофилов и тучных клеток в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ. Эти клетки традиционно ассоциировались с аллергическими реакциями и паразитарными инфекциями, однако оказалось, что они играют важную роль и при функциональных нарушениях.
Бельгийские исследователи под руководством H. Vanheel провели детальное изучение биопсийного материала 30 пациентов с функциональной диспепсией. Используя современные методы микроскопии и иммуногистохимии, они обнаружили не только повышенную проницаемость слизистой двенадцатиперстной кишки, но и выраженную инфильтрацию ее тучными клетками и эозинофилами. Это воспаление имело низкую интенсивность и не выявлялось при рутинном гистологическом исследовании, что объясняет, почему его так долго не замечали.
Еще более убедительные данные были получены китайскими учеными L. Du и соавторами, которые обследовали 96 пациентов с ФД и 24 здоровых добровольцев. Они обнаружили, что количество дегранулированных (то есть активированных) эозинофилов у больных было достоверно выше как в луковице двенадцатиперстной кишки (9,8±6,3 против 2,9±2,1 клетки в поле зрения), так и в ее нисходящем отделе (10,7±7,7 против 5,3±0,9 клетки). Дегрануляция эозинофилов сопровождается выбросом множества биологически активных веществ, которые могут вызывать воспаление, повышать проницаемость слизистой и стимулировать нервные окончания.
Исследование X. Wang с соавторами, включавшее 141 пациента с ФД, позволило уточнить топографию эозинофильной инфильтрации. Оказалось, что наибольшее скопление эозинофилов наблюдается в глубоких слоях слизистой оболочки именно нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Авторы также отметили увеличение количества тучных клеток, причем это изменение было более чувствительным и специфическим маркером функциональной диспепсии.
Однако не все исследователи подтверждают эти находки. F. Binesh и коллеги, обследовав 52 пациента с ФД, не выявили статистически значимых различий в степени эозинофильной инфильтрации слизистой. Аналогичные результаты получили V. Singh с соавторами при обследовании 114 больных — они не обнаружили ни хронического воспаления, ни повышения плотности тучных клеток или эозинофилов.
Чтобы разрешить эти противоречия, L. Du и соавторы провели систематический обзор и метаанализ 37 исследований. Результаты показали, что в целом у пациентов с ФД действительно наблюдается увеличение эозинофильной инфильтрации и количества тучных клеток как в слизистой желудка, так и двенадцатиперстной кишки. Однако эти изменения не всегда коррелируют с выраженностью клинических симптомов, что указывает на сложность и многофакторность патогенеза функциональных расстройств.
Интересные данные были получены M.H. Emara и коллегами при сравнительном исследовании 80 пациентов с хроническим гастритом и 71 больного с функциональной диспепсией. Несмотря на различную природу этих заболеваний, степень воспалительной инфильтрации слизистой была сопоставимой (100% при гастрите и 92,9% при ФД), что затрудняет дифференциальную диагностику и ставит вопрос о границах между органическими и функциональными нарушениями.
Нарушение барьерной функции слизистой оболочки
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта выполняет важнейшую барьерную функцию, предотвращая проникновение в организм патогенных микроорганизмов, токсинов и аллергенов. В норме эпителиальные клетки плотно соединены между собой специальными белковыми комплексами, которые обеспечивают избирательную проницаемость — пропускают питательные вещества, но задерживают потенциально опасные молекулы.
При функциональных расстройствах ЖКТ эта тонко настроенная система дает сбой. H. Vanheel с коллегами провели уникальное исследование с использованием трансмиссионной электронной микроскопии, которая позволяет увидеть ультраструктурные изменения на уровне отдельных клеток и даже клеточных органелл. У 24 пациентов с функциональной диспепсией они обнаружили выраженные нарушения плотных контактов между эпителиальными клетками, расширение межклеточных пространств, признаки повреждения самих эпителиоцитов. Эти изменения сопровождались достоверным повышением проницаемости слизистой оболочки, которую оценивали по проникновению специальных маркерных молекул.
Японские исследователи H. Ishigami и соавторы применили инновационный метод — измерение трансэпителиальной электрической сопротивляемости непосредственно во время эндоскопического исследования. Этот показатель отражает целостность эпителиального барьера: чем ниже сопротивление, тем выше проницаемость. У пациентов с функциональной диспепсией электрическое сопротивление слизистой было значительно снижено по сравнению со здоровыми людьми, причем эти изменения не зависели от наличия или отсутствия воспалительной инфильтрации.
Механизмы повышения проницаемости слизистой активно изучаются. Шведская исследовательница A.V. Keita считает, что ключевую роль играют тучные клетки. При активации они выделяют множество медиаторов, включая триптазу, гистамин, цитокины, которые могут нарушать структуру плотных контактов. В экспериментальных работах показано, что применение стабилизаторов мембран тучных клеток предотвращает повышение проницаемости слизистой.
N. Vakil в своем обзоре подчеркивает, что повышенная проницаемость создает порочный круг: через нарушенный барьер в стенку кишки проникают бактериальные антигены и токсины, это вызывает активацию иммунной системы и воспаление, которое еще больше повреждает эпителий. Таким образом формируется самоподдерживающийся патологический процесс.
Однако не все исследователи обнаруживают нарушение барьерной функции при функциональных расстройствах. N.A. Neilan с коллегами не выявили повышения кишечной проницаемости у молодых пациентов с функциональными нарушениями ЖКТ. Возможно, эти изменения развиваются постепенно и более выражены у пациентов с длительным анамнезом заболевания.
Изменения желудочной секреции и гормональной регуляции
Желудочная секреция — это сложный процесс, в котором участвуют множество типов клеток, гормонов и нейромедиаторов. Соляная кислота, пепсиноген, слизь, бикарбонаты — все эти компоненты должны выделяться в строго определенных количествах и в нужное время. При функциональных расстройствах эта тонкая регуляция нарушается, но характер нарушений оказался неожиданно разнообразным.
E. Masci с соавторами обследовали 47 пациентов с диспепсией, ожидая обнаружить у них гиперсекрецию. Каково же было их удивление, когда у значительной части больных были выявлены атрофические изменения слизистой желудка со снижением уровней гастрина и пепсиногена — маркеров секреторной активности. Эти данные заставили пересмотреть устоявшиеся представления о патогенезе функциональной диспепсии.
Латвийские ученые I. Daugule и коллеги провели длительное наблюдение за 110 пациентами, у которых была проведена эрадикация Helicobacter pylori. Через 3 года после успешного лечения у многих больных сохранялись симптомы функциональной диспепсии, при этом наблюдалось повышение соотношения пепсиноген I/пепсиноген II, что является маркером атрофических изменений в теле желудка. Это указывает на то, что даже после устранения инфекционного агента в слизистой могут происходить необратимые изменения.
С другой стороны, японские исследователи T. Tomita и бельгийские ученые J. Tack и F. Carbone представили убедительные доказательства повышения желудочной секреции при функциональной диспепсии. Они отмечают, что именно гиперсекреция объясняет эффективность ингибиторов протонной помпы у многих пациентов. Более того, у части больных наблюдается повышенная чувствительность париетальных клеток к стимуляторам секреции, что приводит к избыточной продукции кислоты даже при нормальном уровне гастрина.
Немецкие исследователи K.U. Petersen с коллегами попытались примирить эти противоречивые данные. Они показали, что популяция пациентов с функциональной диспепсией крайне гетерогенна: у одних наблюдается гиперсекреция, у других — гипосекреция, у третьих секреция нормальная, но нарушена ее регуляция. Эта гетерогенность может объясняться генетическими факторами. T. Tahara и соавторы изучали полиморфизм генов, связанных с регуляцией желудочной секреции, но четкой связи между генотипом и секреторным фенотипом выявить не удалось.
Роль нейтрофильной инфильтрации и микровоспаления
Концепция микровоспаления при функциональных расстройствах ЖКТ получила развитие относительно недавно. В отличие от классического воспаления, которое сопровождается яркими клиническими и лабораторными признаками, микровоспаление протекает на субклиническом уровне и может быть выявлено только при специальных исследованиях.
Корейские ученые K.N. Lee и O.Y. Lee одними из первых обратили внимание на роль минимального воспаления слизистой в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Они показали, что даже небольшое увеличение количества иммунных клеток в слизистой оболочке может приводить к повышению висцеральной чувствительности и нарушению моторики кишечника. При этом ключевую роль играют не столько сами иммунные клетки, сколько выделяемые ими медиаторы воспаления.
L. Zhang с коллегами углубили понимание механизмов микровоспаления, показав центральную роль тучных клеток в этом процессе. Активация и дегрануляция тучных клеток приводит к выбросу множества провоспалительных медиаторов, которые не только повышают проницаемость кишечника, но и сенсибилизируют ноцицептивные нервные окончания, что объясняет развитие висцеральной гиперчувствительности.
Масштабное исследование M. Bashashati и соавторов, включавшее более 700 пациентов с СРК и 401 здорового добровольца, позволило получить статистически достоверные данные о характере воспалительной инфильтрации при различных формах заболевания. Было показано увеличение количества тучных клеток в ректосигмоидном отделе и нисходящей ободочной кишке как при СРК с диареей, так и при варианте с запорами. Параллельно наблюдалось увеличение количества CD3+ Т-лимфоцитов, преимущественно за счет CD4+ субпопуляции. Интересно, что выраженность воспалительных изменений имела сегментарный характер и зависела от клинического варианта СРК.
Французские исследователи J. Boyer с коллегами получили парадоксальные результаты при изучении распределения иммунных клеток по длине толстой кишки. Вопреки ожиданиям, они обнаружили уменьшение степени клеточной инфильтрации от илеоцекального угла к прямой кишке, снижение числа макрофагов и эозинофилов при СРК. Только в правой половине толстой кишки при СРК с диареей наблюдалось увеличение количества макрофагов. Эти данные указывают на сложность и неоднородность воспалительных изменений при функциональных расстройствах.
Иммунная активация и цитокиновый профиль
Цитокины представляют собой большую группу сигнальных молекул, которые обеспечивают коммуникацию между клетками иммунной системы и координируют воспалительный ответ. При функциональных расстройствах ЖКТ баланс про- и противовоспалительных цитокинов нарушается, что может играть важную роль в патогенезе заболевания.
J. Adamsson с соавторами обнаружили повышение уровня интерферона-гамма в слизистой оболочке антрального отдела желудка у пациентов с функциональной диспепсией. Интерферон-гамма является мощным провоспалительным цитокином, который активирует макрофаги и усиливает презентацию антигенов, что может способствовать поддержанию хронического воспаления.
Вьетнамские ученые L.S. Tran и коллеги сфокусировали свое внимание на роли интерлейкина-1 в развитии воспаления слизистой желудка. Этот цитокин не только стимулирует воспалительный ответ, но и может подавлять секрецию соляной кислоты, что объясняет развитие гипоацидных состояний у части пациентов с функциональной диспепсией.
Особый интерес представляет исследование индонезийских ученых A.W. Murni с соавторами, которые изучали взаимосвязь между психологическим стрессом и цитокиновым профилем у 80 пациентов с функциональной диспепсией. У больных, испытывающих хронический стресс, наблюдалось повышение уровней интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в сыворотке крови, что сопровождалось увеличением концентрации кортизола. Эти данные подтверждают тесную связь между психоэмоциональным состоянием и иммунным статусом при функциональных расстройствах. Аналогичные результаты получили E. Darwin и коллеги, показавшие, что стресс приводит к повышению активности ИЛ-6 на 8,25%.
При синдроме раздраженного кишечника цитокиновый профиль еще более сложен. Испанские исследователи E.J. Vara с соавторами выявили повышение уровней ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли альфа у 32 пациентов с СРК. Парадоксально, но уровень ИЛ-1 был выше в контрольной группе здоровых добровольцев. При этом не было обнаружено прямой корреляции между уровнем цитокинов и выраженностью клинических симптомов.
Канадские ученые M. Bashashati и коллеги провели метаанализ исследований, посвященных уровню ИЛ-6 при СРК. Они подтвердили достоверное повышение циркулирующего ИЛ-6, но только при СРК с диареей. При варианте с запорами уровень этого цитокина не отличался от контроля.
Иранские исследователи R. Choghakhori с соавторами обследовали 90 пациентов с СРК с преобладанием диареи и обнаружили повышение уровней ИЛ-10, ИЛ-17 и ФНО-альфа. Важно, что эти изменения коррелировали с выраженностью симптомов, качеством жизни и уровнем тревожности, что подтверждает патогенетическую роль цитокинов.
Однако шведские ученые S.M. Bennet и коллеги, обследовав 144 пациента с СРК, не выявили различий в уровнях множества цитокинов между больными и здоровыми. Эти противоречивые данные могут объясняться гетерогенностью популяции пациентов, различиями в методах исследования или стадийностью воспалительного процесса.
Нарушения микробиоты кишечника
Кишечная микробиота представляет собой сложную экосистему, включающую триллионы микроорганизмов, которые находятся в симбиотических отношениях с макроорганизмом. В последние годы стало очевидно, что микробиота играет важнейшую роль не только в пищеварении, но и в регуляции иммунитета, метаболизма, даже поведения и настроения через ось «кишечник-мозг».
При функциональных расстройствах ЖКТ наблюдаются существенные изменения в составе и функциональной активности микробиоты. Эти изменения могут влиять на процессы ферментации пищи, приводя к избыточному газообразованию, активировать местный иммунитет, повышать проницаемость кишечного барьера и модулировать висцеральную чувствительность.
Шведские исследователи F. Hadizadeh с коллегами провели детальный анализ микробиоты у 159 пациентов с СРК. Они обнаружили значительное снижение представленности бактерий рода Prevotella (21% против 41% в контроле), которые играют важную роль в метаболизме углеводов и синтезе короткоцепочечных жирных кислот. Параллельно наблюдалось увеличение количества потенциально патогенных родов — Blautia, Streptococcus, а также Lactobacillus. Важно, что изменения микробиоты коррелировали с частотой, силой и интенсивностью болевого синдрома.
Китайские ученые Y.J. Chen и соавторы в экспериментальных исследованиях показали, что бактерии рода Parasutterella могут индуцировать воспалительные изменения в кишечнике, сходные с теми, что наблюдаются при СРК у человека. Механизм этого эффекта связан с продукцией бактериальных метаболитов, которые активируют врожденный иммунитет и нарушают барьерную функцию эпителия.
Испанские исследователи M. Lopez-Siles с коллегами сфокусировались на изучении конкретных видов бактерий, которые могут играть протективную роль. Они обнаружили снижение количества Faecalibacterium prausnitzii — важного продуцента бутирата, который обладает противовоспалительными свойствами и поддерживает здоровье колоноцитов. Интересно, что снижение F. prausnitzii наблюдалось как при клинически выраженном воспалении, так и при субклинических формах.
Французские ученые J. Tap и соавторы провели одно из наиболее комплексных исследований микробиоты при СРК, проанализировав 90 таксономических групп бактерий у 110 пациентов. Несмотря на подтверждение общих различий между больными и здоровыми, им не удалось выявить специфический микробный паттерн, характерный для СРК. Это указывает на индивидуальный характер дисбиотических изменений у каждого пациента.
Практический подход к оценке роли микробиоты продемонстрировали K. Hod с коллегами, которые изучали эффективность коррекции микробных нарушений у 172 пациентов с СРК с диареей. Несмотря на теоретическую обоснованность такого подхода, достоверных клинических эффектов получить не удалось. C. Chang считает, что более перспективным является воздействие на избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, который может играть важную роль в патогенезе СРК.
Скептическую позицию занимают некоторые исследователи. N. Maharshak с соавторами, обследовав 23 пациента с СРК, не выявили значимых различий в составе микробиоты между больными и здоровыми. S.I. Halkjaer и коллеги показали, что даже выраженные изменения микробиоты не всегда влияют на течение СРК и выраженность симптомов у 52 обследованных пациентов.
Практические аспекты диагностики и лечения
Современное понимание патогенеза функциональных расстройств ЖКТ открывает новые возможности для их диагностики и лечения. Хотя рутинные методы обследования часто не выявляют отклонений, существуют специальные тесты, которые могут помочь в постановке диагноза и выборе терапии.
Определение кишечной проницаемости с помощью сахарных тестов (лактулоза/маннитол) позволяет выявить нарушение барьерной функции. Водородный дыхательный тест помогает диагностировать избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. Анализ кала на кальпротектин и лактоферрин может выявить субклиническое воспаление. Исследование состава микробиоты методом секвенирования 16S рРНК дает информацию о дисбиотических изменениях.
Лечение функциональных расстройств должно быть комплексным и персонализированным. Диетотерапия остается краеугольным камнем лечения — исключение продуктов, вызывающих симптомы, соблюдение режима питания, при СРК часто эффективна диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов).
Фармакотерапия включает множество групп препаратов. Спазмолитики уменьшают болевой синдром и нормализуют моторику. Прокинетики эффективны при функциональной диспепсии с преобладанием чувства раннего насыщения. Ингибиторы протонной помпы показаны при повышенной кислотности. Антидепрессанты в малых дозах могут модулировать висцеральную чувствительность. Пробиотики и пребиотики помогают восстановить микробный баланс.
Новые направления терапии включают применение стабилизаторов тучных клеток (кромогликат натрия), препаратов, восстанавливающих кишечный барьер (глутамин, цинк), селективных антибиотиков для деконтаминации тонкой кишки (рифаксимин).
Психотерапия играет важную роль в лечении функциональных расстройств. Когнитивно-поведенческая терапия помогает изменить неадаптивные паттерны мышления и поведения. Гипнотерапия, направленная на кишечник, показала эффективность в контролируемых исследованиях. Техники управления стрессом и релаксации уменьшают активацию оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники».
Перспективы исследований и новые горизонты
Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза функциональных расстройств ЖКТ, остается множество нерешенных вопросов. Почему у одних людей после кишечной инфекции развивается постинфекционный СРК, а у других нет? Какова роль генетических факторов в предрасположенности к функциональным расстройствам? Можно ли предсказать ответ на терапию на основе биомаркеров?
Перспективными направлениями исследований являются изучение роли энтеральной нервной системы («второго мозга»), исследование взаимодействий между различными компонентами микробиоты (не только бактерий, но и вирусов, грибов, архей), анализ метаболома — совокупности метаболитов, продуцируемых микробиотой и организмом хозяина.
Особый интерес представляет разработка персонализированных подходов к лечению. Возможно, в будущем на основе анализа генома, микробиома, метаболома и иммунного статуса можно будет создавать индивидуальные терапевтические программы для каждого пациента.
Развитие технологий также открывает новые возможности. Капсульная эндоскопия позволяет неинвазивно оценить состояние всего ЖКТ. Конфокальная лазерная эндомикроскопия дает возможность проводить «оптическую биопсию» в реальном времени. Новые методы визуализации, такие как МР-энтерография, помогают выявить функциональные нарушения моторики.
От автора
Путь от первых описаний функциональных расстройств ЖКТ до современного понимания их патогенеза занял более столетия. Сегодня мы знаем, что за кажущейся простотой симптомов скрывается сложнейшая патофизиологическая картина, включающая нарушения на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Эозинофильная и тучноклеточная инфильтрация, нарушение барьерной функции, микровоспаление, дисбаланс цитокинов, изменения микробиоты — все эти факторы тесно переплетены и взаимно усиливают друг друга.
Но самое главное — это знание уже начинает трансформироваться в практические подходы к диагностике и лечению. Пациенты с функциональными расстройствами больше не должны слышать, что их проблемы «надуманы» или «психосоматические». Современная медицина располагает арсеналом методов для объективизации их состояния и целенаправленной коррекции выявленных нарушений.
Конечно, мы еще далеки от полного понимания патогенеза функциональных расстройств ЖКТ. Противоречивость данных разных исследований указывает на гетерогенность этих состояний и необходимость выделения отдельных фенотипов. Возможно, то, что мы сейчас называем функциональной диспепсией или СРК, на самом деле представляет собой группу различных заболеваний с разными механизмами развития, но схожими клиническими проявлениями.
Будущее за персонализированной медициной, когда лечение будет подбираться не эмпирически, а на основе глубокого понимания индивидуальных особенностей патогенеза у конкретного пациента. И хотя до этого еще далеко, первые шаги на этом пути уже сделаны. Главное — не останавливаться и продолжать движение вперед, ведь от этого зависит качество жизни миллионов людей во всем мире.
