Содержание
Каждый из нас хотя бы раз в жизни испытывал неприятное жжение за грудиной после обильного застолья или поздней трапезы. Для многих это становится постоянным спутником жизни, заставляющим отказываться от любимых блюд и держать под рукой антациды. Но что делать, когда привычные лекарства перестают помогать? Когда врачи разводят руками, а симптомы продолжают мучить день за днем? Ответ может скрываться в относительно новом понимании природы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — оказывается, не всегда виновата кислота, и именно об этом пойдет речь в нашем подробном разборе проблемы некислых форм ГЭРБ.
Эпидемиология ГЭРБ
В современном мире ГЭРБ приобрела характер настоящей эпидемии. В экономически развитых странах процент населения, страдающего этим заболеванием, достигает внушительных 20-40%. Это означает, что практически каждый третий человек в развитых странах знаком с мучительными симптомами рефлюксной болезни.
Российские исследования рисуют не менее тревожную картину. Крупное отечественное эпидемиологическое исследование МЕГРЭ выявило, что изжога и/или регургитация чаще одного раза в неделю беспокоят 13,3% россиян. В столице ситуация еще более драматична — в Москве данный показатель находится на уровне 23,6%, что практически соответствует общемировым тенденциям крупных мегаполисов.
Еще более масштабное исследование АРИАДНА продемонстрировало истинные масштабы проблемы. С симптомом изжоги знакомы 59,7% отечественных респондентов — это больше половины населения! А изжогу, возникающую два раза в неделю и чаще, что уже можно считать патологией, испытывают 22,7% опрошенных.
Основными неблагоприятными проявлениями ГЭРБ являются не только значимое снижение качества жизни пациентов, которое по своему влиянию сопоставимо с такими серьезными заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца или сахарный диабет, но и возможность развития осложнений, включая потенциально жизнеугрожающие состояния.
Проблема резистентности к стандартной терапии
В российских и зарубежных клинических рекомендациях четко указано, что основной группой препаратов для терапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы. Эти препараты произвели настоящую революцию в гастроэнтерологии, позволив эффективно контролировать кислотную продукцию желудка.
К сожалению, реальная клиническая практика показывает, что стандартная кислотосупрессивная терапия ИПП зачастую оказывается неэффективной. У внушительных 20-42% больных могут персистировать симптомы ГЭРБ, сохраняется рефлюксный эзофагит или даже появляется новая симптоматика, которой не было до начала лечения.
Диагноз рефрактерной ГЭРБ выставляется в случае неэффективности двойных доз ИПП — это уже серьезная терапевтическая интервенция, которая должна была бы помочь подавляющему большинству пациентов. Однако серия работ, посвященных рефрактерности ГЭРБ, демонстрирует неутешительные результаты: у 5-17% пациентов даже двойная доза ИПП является недостаточно эффективной для контроля симптомов.
Почему не работают ИПП
Механизмы рефрактерности к ИПП стали предметом активного изучения в последнее десятилетие. Исследователи выявили целый спектр возможных причин, объясняющих неэффективность стандартной терапии.
Среди основных причин рефрактерности признаются низкая приверженность лечению — многие пациенты принимают препараты нерегулярно или неправильно. Важную роль играет неправильное назначение ИПП — например, прием препарата не за 30-60 минут до еды, а в другое время, что существенно снижает эффективность. Применение некачественных дженериков также может быть причиной терапевтической неудачи.
Существуют и более сложные механизмы: генетически обусловленная резистентность к ИПП связана с полиморфизмом гена CYP2C19, кодирующего фермент, метаболизирующий большинство ИПП. У быстрых метаболизаторов препарат просто не успевает оказать должное действие. Измененный метаболизм ряда препаратов, ночной кислотный прорыв, гиперсекреция кислоты, гиперчувствительный пищевод, функциональная изжога — все эти факторы вносят свой вклад в развитие резистентности.
Однако важнейшая причина рефрактерности к стандартной терапии — это гетерогенность самой ГЭРБ, обусловленная разнородностью этиопатогенеза заболевания. Одной из причин гетерогенности ГЭРБ, приводящей в том числе к резистентности к ИПП, являются некислые гастроэзофагеальные рефлюксы, диагностика которых стала возможной только после появления методики суточной рН-импедансометрии.
Гетерогенность ГЭРБ
В соответствии с общепризнанным современным подходом под ГЭРБ понимают состояние, когда рефлюкс желудочного содержимого в пищевод приводит к возникновению беспокоящих жалоб (классические изжога и регургитация) и/или развитию осложнений. К осложнениям относятся рефлюксный эзофагит различной степени тяжести, пищевод Барретта, пептические язвы пищевода, стриктуры и наиболее грозное осложнение — аденокарцинома пищевода.
Этиопатогенез ГЭРБ большинством авторов признается гетерогенным и, несмотря на десятилетия исследований, не до конца изученным. Заброс содержимого желудка в пищевод может быть следствием целого комплекса патологических процессов, происходящих в брюшной полости.
Первая группа причин связана с повышением внутрибрюшного давления. Это происходит при беременности, когда растущая матка давит на желудок, при ожирении, особенно абдоминальном типе, когда жировая ткань создает дополнительное давление на органы брюшной полости. Повышение давления внутри самого желудка возникает при гастростазе — замедлении эвакуации пищи из желудка, дуоденостазе — нарушении пассажа по двенадцатиперстной кишке, а также при систематическом переедании, когда желудок постоянно перерастянут большими объемами пищи.
В некоторых случаях ключевую роль в патогенезе заболевания играет так называемый кислотный карман. Это феномен, открытый относительно недавно с помощью современных методов визуализации. Кислотный карман представляет собой скопление неразбавленной пищей кислоты, которая располагается под нижним пищеводным сфинктером над пищевым комком. Именно этот карман часто становится источником постпрандиальной симптоматики и может играть важную роль в резистентности к терапии ИПП.
Другая ключевая группа причин развития ГЭРБ связана с проблемами запирательного механизма между пищеводом и желудком. В норме этот механизм надежно препятствует возникновению забросов. Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы нарушает анатомические взаимоотношения и создает условия для рефлюкса. Снижение базального тонуса нижнего пищеводного сфинктера делает барьер между желудком и пищеводом менее надежным. Особое значение имеют транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера — кратковременные эпизоды полного расслабления сфинктера, не связанные с глотанием.
Третья группа факторов связана со снижением защитных механизмов самого пищевода. Нарушение клиренса пищевода — способности быстро удалять попавшее в него содержимое обратно в желудок — играет критическую роль. Это может быть следствием нарушения перистальтики пищевода, снижения продукции слюны или изменения ее состава (слюна имеет щелочную реакцию и нейтрализует кислоту). Важное значение имеет нарушение тканевой резистентности — способности слизистой оболочки противостоять повреждающему действию рефлюктата. Это связано с нарушением структуры и функциональной активности слизистой пищевода, изменением микроциркуляции в ней.
В случае нарушения клиренса пищевода рефлюктат, даже если его эпизоды происходят с нормальной частотой, более длительное время контактирует со слизистой, что неизбежно приводит к развитию ее повреждения. Нарушение микроциркуляции и замедление темпов регенерации слизистой также способствует развитию эрозивных повреждений даже при относительно небольшой кислотной нагрузке.
Такая гетерогенность патогенеза, включающая возможность присутствия не только кислых, но и некислых гастроэзофагеальных рефлюксов, обусловливает необходимость изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ.
Исследование некислых форм ГЭРБ
С целью изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ у пациентов со слабокислыми и некислыми гастроэзофагеальными рефлюксами на кафедре терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова было инициировано проведение важного клинического исследования.
В исследовании принимали участие 62 пациента с некислыми формами ГЭРБ. Гендерное распределение показало преобладание женщин: 24 мужчины (38,7%) и 38 женщин (61,3%). Средний возраст участников составил 52,6±13,5 года, что соответствует наиболее активному трудоспособному возрасту. Индекс массы тела в среднем составил 26,46±4,71 кг/м², что указывает на наличие избыточной массы тела у значительной части пациентов.
Революция в диагностике
В настоящее время большое внимание в медицинской литературе уделяется гетерогенности гастроэзофагеального рефлюктата по составу. Долгое время возможности изучения рефлюксов были ограничены традиционной рН-метрией, которая могла регистрировать только кислые забросы.
Прорыв произошел с появлением возможности проведения в последние десятилетия суточной рН и рН-импедансометрии. Эти методы позволили пролить свет на истинный характер гастроэзофагеальных рефлюксов и существенно изменили наши представления о патогенезе ГЭРБ.
В соответствии с прежними представлениями о ГЭРБ, господствовавшими до эры импедансометрии, основу патогенеза заболевания составляли исключительно кислые гастроэзофагеальные рефлюксы. Под ними понимали забросы рефлюктата с рН менее 4 из желудка в пищевод. Было установлено, что в норме в течение суток у здорового человека может случаться до 50 непродолжительных забросов, при которых за счет адекватного клиренса пищевода рефлюктат быстро удаляется обратно в желудок и не вызывает повреждения слизистой оболочки.
Однако в процессе проведения суточной рН-метрии пациентам с ГЭРБ, включая пациентов с эрозивными вариантами заболевания, было сделано удивительное открытие. У ряда пациентов не отмечалось патологических по количеству и длительности гастроэзофагеальных рефлюксов с рН менее 4. Более того, у некоторых больных возникновение симптома изжоги не совпадало по времени с регистрируемыми кислыми забросами, что ставило под сомнение исключительно кислотную теорию ГЭРБ.
Технологический прорыв
В конце XX века в практической медицине появилась революционная методологическая возможность регистрировать не только кислые, но и некислые гастроэзофагеальные рефлюксы. Это стало возможным благодаря методу суточной рН-импедансометрии. Первые работы по рН-импедансометрии были выполнены J. Silny еще в 1990 году, но потребовались годы для внедрения метода в клиническую практику. В нашей стране данный метод диагностики начал использоваться относительно недавно, но уже показал свою высокую информативность.
Результаты рН-импедансометрии позволяют четко разделить все гастроэзофагеальные рефлюксы на несколько типов в зависимости от кислотности рефлюктата. Кислый рефлюкс характеризуется рН менее 4, слабокислый имеет рН в диапазоне от 4 до 7, щелочной рефлюкс отличается рН более 7, а нейтральный имеет рН около 7.
Используемый в настоящее время в клинической практике термин «некислая ГЭРБ» подразумевает преобладание у пациента гастроэзофагеальных рефлюксов с рН более 4. В литературе, посвященной данной проблеме, можно встретить различную терминологию: «щелочной рефлюкс», «некислый рефлюкс», «смешанный рефлюкс», «дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс». Важно понимать, что истинный щелочной рефлюкс — это относительно редкое явление, встречающееся главным образом у пациентов с резецированным желудком. Термины «смешанный рефлюкс», «некислый рефлюкс», дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс можно считать относительно идентичными.
В иностранной литературе чаще встречается термин «некислый рефлюкс» — «non-acid reflux». При этом следует отметить важный нюанс: некислый рефлюкс может встречаться и без дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, к примеру, после еды, на фоне гипоацидности или терапии ИПП. Сочетанный рефлюкс, подразумевающий под собой наличие в рефлюктате и кислого желудочного содержимого, и щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки, может иметь как кислую, так и щелочную рН в зависимости от преобладающего компонента.
Распространенность некислых рефлюксов
Современные исследования демонстрируют удивительно высокую распространенность некислых форм ГЭРБ. Крупный метаанализ, включавший данные множества исследований из разных стран, продемонстрировал, что ГЭРБ в 37% случаев является некислой по своей природе. Это означает, что более трети всех пациентов с ГЭРБ имеют преимущественно некислые рефлюксы!
Еще более впечатляющие данные получены при анализе внепищеводных проявлений ГЭРБ. Оказалось, что 80% случаев хронического кашля, ассоциированного с ГЭРБ, связано именно с некислыми рефлюксами. Это объясняет, почему у многих пациентов с рефлюкс-индуцированным кашлем терапия ИПП оказывается малоэффективной.
В другой крупной работе было продемонстрировано распределение типов рефлюксов у пациентов с ГЭРБ: 65% всех рефлюксов оказались кислыми, 29% — слабокислыми, а 6% — щелочными. Таким образом, суммарно некислые рефлюксы составляют 35% от общего числа, что подтверждает их важную роль в патогенезе заболевания.
В российском исследовании СЗГМУ им. И.И. Мечникова из 62 пациентов с некислой формой ГЭРБ у 40 пациентов (64,5%) выявлялись слабокислые рефлюксы, а у 22 (35,5%) — слабощелочные. Эти данные согласуются с международными исследованиями и подтверждают значительную гетерогенность некислых форм заболевания.
Результаты суточной рН-импедансометрии в исследуемых группах показали существенные различия. У пациентов со слабокислыми рефлюксами среднее количество рефлюксов составило 42,3±12,1 в сутки, при этом кислых рефлюксов было 18,2±6,3, а слабокислых — 24,1±8,5. У пациентов со слабощелочными рефлюксами общее количество рефлюксов было выше — 58,7±14,3, при этом кислых рефлюксов было значительно меньше — 12,4±4,2, а слабощелочных — 33,5±9,8.
Механизмы возникновения некислых рефлюксов
Для понимания патогенеза некислых рефлюксов необходимо разобраться в физиологии дуоденогастральных рефлюксов. Удивительно, но физиологичные дуоденогастральные рефлюксы присутствуют у 20-25% абсолютно здоровых людей. Это означает, что периодический заброс содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок является вариантом нормы. Однако у пациентов с различными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта ретроградный заброс дуоденального содержимого обнаруживается значительно чаще — в 45-100% случаев.
Исследования с помощью фиброоптической спектрофотометрии — метода, позволяющего определять присутствие желчи по характерному спектру поглощения билирубина, показали поразительные результаты. Желчь присутствует в желудке здоровых людей 37% времени в течение суток, причем ночью этот показатель выше — 28% дневного и 47% ночного времени. Общее число дуоденогастральных рефлюксов за сутки у здорового человека может достигать 60-68 эпизодов.
В настоящее время четко определены следующие механизмы развития патологического дуоденогастрального рефлюкса. Первый — это несостоятельность пилорического сфинктерного аппарата, когда привратник не выполняет свою запирательную функцию. Второй механизм — антродуоденальная дисмоторика, при которой нарушается координированная работа антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Третий — ликвидация естественного антирефлюксного барьера, что наблюдается, к примеру, после резекции желудка.
Особое значение в развитии патологических дуоденогастральных рефлюксов имеет хроническая дуоденальная непроходимость. Этот синдром имеет несколько стадий развития. При компенсированной (латентной) стадии замыкательная функция привратника еще сохранена, и клинические проявления минимальны. Субкомпенсированная стадия характеризуется нарастанием гипертензии в просвете двенадцатиперстной кишки, застоем желчи и секрета поджелудочной железы, возникновением антиперистальтических сокращений. Эти патологические процессы приводят к хроническому расширению двенадцатиперстной кишки, истощению ее нервно-мышечного аппарата, хроническому расслаблению жома привратника и повторяющимся забросам дуоденального содержимого в желудок. В стадии декомпенсации хронической дуоденальной непроходимости гиперкинетическая активность двенадцатиперстной кишки сменяется ее гипотонией, атонией и значительной дилатацией.
Важно понимать, что процесс не ограничивается только двенадцатиперстной кишкой и желудком. Раздражение желудка агрессивным содержимым двенадцатиперстной кишки вызывает каскад моторных нарушений. Развивается гастростаз — замедление опорожнения желудка, парадоксально сочетающийся с эпизодами гиперкинетической активности. Сочетание явлений гастростаза с пропульсивной активностью двенадцатиперстной кишки, дискоординация антродуоденальной и дуоденоеюнальной пропульсии обусловливает увеличение частоты транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и в конечном итоге приводит к развитию дуоденогастроэзофагеального рефлюкса.
Некислые рефлюксы в разных возрастных группах
Исследования последних лет у здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ продемонстрировали, что некислые рефлюксы регистрируются гораздо чаще, чем это предполагалось ранее на основании только клинических наблюдений.
Особенно высока распространенность некислых рефлюксов в педиатрической практике. Щелочные и слабокислые рефлюксы регистрировались у 45-90% детей с симптомами ГЭРБ. Наиболее драматичная ситуация наблюдается у новорожденных с респираторными расстройствами — у них 78% гастроэзофагеальных рефлюксов, ассоциированных с нарушениями дыхания, являются некислыми. Это объясняет, почему у многих младенцев с рефлюкс-индуцированными респираторными проблемами терапия ИПП оказывается неэффективной.
Некислые рефлюксы на фоне терапии ИПП
Особый интерес представляют результаты наблюдения пациентов с ГЭРБ, получающих терапию ИПП в двойной дозировке. Казалось бы, такая мощная кислотосупрессия должна решить все проблемы, но реальность оказывается иной. У 20-40% пациентов на фоне максимальных доз ИПП выявляются некислые рефлюксы, что, вероятно, является основной причиной персистенции симптомов.
В фундаментальном исследовании Boeckxstaens с соавторами было продемонстрировано, что у пациентов, находящихся на терапии ИПП, в среднем 80% всех гастроэзофагеальных рефлюксов являются некислыми. Еще более важно, что 83% из этих некислых рефлюксов оказались ассоциированы с имеющимися у пациентов симптомами. Это означает, что подавляющее большинство симптомов у пациентов на терапии ИПП вызвано именно некислыми рефлюксами.
Биохимические исследования показывают, что следы желчных кислот в пищеводе определяются у 38% пациентов с недостаточно эффективной терапией ИПП. Это прямое доказательство роли дуоденогастроэзофагеального рефлюкса в развитии резистентности к стандартному лечению.
Клинический пример из российского исследования наглядно иллюстрирует эту проблему. У мужчины 54 лет с незаживающим на фоне терапии рефлюксным эзофагитом стадии В по Лос-Анджелесской классификации при проведении рН-импедансометрии выявлялись три эпизода длительного повышения рН в желудке, которые могут быть связаны с дуоденогастральными рефлюксами. На пищеводном рН-датчике регистрировалось минимальное количество кислых рефлюксов — всего 14 за сутки, что укладывается в норму. Однако датчики, регистрирующие импеданс, определили 63 некислых рефлюкса в течение суток, что объясняет персистенцию эзофагита несмотря на адекватную кислотосупрессию.
Состав рефлюктата
Смешанный рефлюктат кардинально отличается от классического кислого по своему составу и повреждающему потенциалу. В его состав входят желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты — каждый из этих компонентов обладает собственным механизмом повреждающего действия. Среди панкреатических ферментов особое значение в патогенезе ГЭРБ имеют трипсин и панкреатическая фосфолипаза А, которые способны напрямую повреждать клеточные мембраны.
Желчные кислоты играют ключевую роль в патогенезе некислой ГЭРБ. Их концентрация в пищеводе напрямую коррелирует с тяжестью поражения. В исследовании D. Nehra и соавторов было продемонстрировано, что концентрация желчных кислот в пищеводе у здоровых добровольцев составляет всего 14 ммоль/л. У пациентов с рефлюксным эзофагитом этот показатель возрастает почти в 10 раз — до 124 ммоль/л. А у больных с пищеводом Барретта концентрация желчных кислот превышает 200 ммоль/л, что указывает на их важную роль в развитии метаплазии.
Механизм повреждающего действия желчных кислот связан с их детергентными свойствами. Они способствуют солюбилизации липидов мембран поверхностного эпителия — проникают в фосфолипидный слой клеточных мембран и разрыхляют его, нарушая барьерную функцию. Выраженность данного эффекта определяется несколькими факторами: концентрацией желчных кислот, степенью их конъюгации, степенью гидроксилирования и, что особенно важно, рН рефлюктата.
При низких значениях рН (кислая среда) слизистую оболочку повреждают преимущественно конъюгированные, тригидроксильные желчные кислоты и лизолецитин. Напротив, при высоких значениях рН (щелочная среда) неконъюгированные и дигидроксильные желчные кислоты, а также трипсин обладают значительно большими повреждающими свойствами, чем конъюгированные и тригидроксильные.
Парадоксально, но в настоящее время имеются данные, что прием ИПП приводит к изменению спектра желчных кислот в рефлюктате — начинают превалировать неконъюгированные формы. Более того, есть основания полагать, что длительная кислотосупрессивная терапия может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия пищевода.
Клинические последствия смешанных рефлюксов
Многочисленные исследования убедительно показывают, что смешанные рефлюксы ассоциированы с более серьезными повреждениями пищевода. В работе S. Attwood и соавторов было продемонстрировано, что у пациентов со смешанными рефлюксами чаще развиваются тяжелые степени рефлюксного эзофагита, пищевод Барретта и даже аденокарцинома пищевода.
Внепищеводные проявления также более характерны для пациентов со смешанными рефлюксами. В ряде работ указывается на более частое развитие катарального фарингита, ларингоспазма. Особенно тревожные данные получены при обследовании больных, перенесших гастрэктомию — у них отмечается повышенный риск развития рака гортани, что связывают с постоянным воздействием щелочного рефлюктата на слизистую верхних дыхательных путей.
Особенности клинической картины некислой ГЭРБ
Клиническая картина некислой ГЭРБ имеет свои характерные особенности, знание которых может помочь заподозрить этот вариант заболевания. В исследовании, посвященном сочетанию ГЭРБ и патологии желчевыводящих путей, было установлено, что дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс у всех пациентов проявлялся изжогой — это остается ведущим симптомом. Однако у подавляющего большинства — 86,7% пациентов — при этом определялись отрыжка и устойчивый горький привкус, что менее характерно для классической кислой ГЭРБ.
Важной особенностью является характер изжоги. Эпизоды изжоги вследствие некислых рефлюксов были более продолжительными, чем при классической ГЭРБ, плохо купировались стандартными дозами антацидов и требовали приема больших доз этих препаратов.
Внепищеводные проявления отмечались у 38,6% пациентов с некислой ГЭРБ, что существенно выше, чем при кислой форме. Структура внепищеводных проявлений также имела свои особенности: 62,5% больных имели кашель и явления бронхообструкции, 25% жаловались на неприятный запах изо рта, а 12,5% испытывали необычный симптом — ощущение жжения на кончике языка.
В ряде работ продемонстрировано, что у пациентов с некислой ГЭРБ значительно чаще присутствует хронический сухой кашель или кашель с небольшим количеством вязкой слизистой мокроты. Характерно, что кашель беспокоит как в дневное, так и в ночное время, в отличие от кислой ГЭРБ, при которой кашель чаще возникает ночью в горизонтальном положении. Важно отметить, что чувство горечи во рту возникает лишь при высоких проксимальных рефлюксах, достигающих ротоглотки, тогда как при дистальных рефлюксах этот симптом может отсутствовать.
Связь типа рефлюкса и клинической картины
В исследовании СЗГМУ им. И.И. Мечникова был проведен детальный анализ клинической картины в зависимости от типа некислых рефлюксов. Большая часть пациентов со слабокислыми рефлюксами (72%) имели неэрозивную гастроэзофагеальную болезнь, 22% — рефлюксный эзофагит, 6% — пищевод Барретта. В группе со слабощелочными рефлюксами также у большей части пациентов выявлялась неэрозивная форма — 64%, у 20,5% диагностирован рефлюксный эзофагит. Однако процент больных с пищеводом Барретта в группе щелочных рефлюксов был достоверно выше — 15,5%, что подтверждает большую агрессивность щелочного рефлюктата.
Анализ клинической картины заболевания показал интересные закономерности. Выраженность изжоги существенно зависела от варианта ГЭРБ. Ежедневная изжога отмечалась у 48,3% пациентов со слабокислыми рефлюксами и лишь у 16,3% больных со слабощелочными рефлюксами — разница почти в три раза! Это может показаться парадоксальным, но объясняется разными механизмами возникновения симптомов.
В то же время у пациентов со слабощелочными рефлюксами достоверно чаще встречались синдромы диспепсии — тошнота, дискомфорт в эпигастрии, привкус горечи. Эти симптомы отмечались у 72,4% пациентов с щелочными рефлюксами против 46,2% в группе слабокислых рефлюксов.
Анализируя литературные данные и результаты собственных наблюдений по кислым и некислым формам ГЭРБ, следует признать, что клинически данные формы заболевания трудно разграничить. Симптомы перекрываются, и ни один из них не является патогномоничным для определенного типа рефлюкса. Это делает рН-импедансометрию единственным достоверным способом дифференциальной диагностики и подчеркивает необходимость более широкого внедрения этого метода в клиническую практику.
Современные подходы к лечению некислой ГЭРБ
В соответствии с современными клиническими рекомендациями для терапии ГЭРБ со смешанными рефлюксами используется комплексный подход. Арсенал применяемых препаратов включает ИПП, урсодезоксихолевую кислоту, антациды, холестирамин, сукральфат и прокинетики. Каждая группа препаратов имеет свою точку приложения и механизм действия.
Роль ИПП при некислых рефлюксах остается предметом дискуссий. В ряде работ было показано, что ИПП способны уменьшать количество некислых рефлюксов. Механизм этого эффекта, по всей видимости, связан не с подавлением кислотопродукции как таковой, а со снижением объема желудочного содержимого и внутрижелудочного давления. Кроме того, ИПП могут нивелировать повреждающее действие смешанного рефлюктата, делая его менее агрессивным.
В исследовании Tutuian и соавторов демонстрируется интересная закономерность: у 26% пациентов, получающих ИПП, были выявлены некислые рефлюксы, что было меньше, чем у пациентов с ГЭРБ, не получающих терапию. Это позволяет предположить, что количество некислых рефлюксов все же уменьшается на фоне терапии ИПП. С другой стороны, в ряде авторитетных работ указывается, что ИПП не всегда рекомендованы для лечения некислой ГЭРБ и не должны рассматриваться как препараты первой линии при преобладании щелочных рефлюксов.
Урсодезоксихолевая кислота занимает особое место в терапии некислых форм ГЭРБ. Доказанным является позитивное влияние УДХК на течение рефлюксного гастрита — состояния, тесно связанного с дуоденогастральным рефлюксом. Механизм действия УДХК связан с ее способностью изменять пул желчных кислот, делая их менее токсичными для слизистой оболочки. К сожалению, работы, демонстрирующие эффективность данного препарата у пациентов с рефлюксным эзофагитом, пока остаются единичными, что требует проведения дополнительных исследований.
Агонисты GABA-рецепторов
В настоящее время активно исследуется эффективность принципиально нового подхода к лечению ГЭРБ — использования агонистов GABA-рецепторов. Пионером в этой области стал баклофен — единственный доступный в клинической практике препарат, оказывающий прямое влияние на количество транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у пациентов с ГЭРБ.
Механизм действия баклофена уникален — он воздействует на GABA-B рецепторы в стволе мозга, модулируя рефлекторную дугу, ответственную за транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Эффективность впечатляет: баклофен способен уменьшать количество транзиторных расслаблений на 40-60%, а общее количество рефлюксов — на 43%.
В фундаментальном исследовании Vela и соавторов было продемонстрировано, что баклофен эффективен в отношении как кислых, так и некислых рефлюксов. Интенсивность симптоматики снижалась на 72% при кислых и на 21% при некислых рефлюксах. Хотя эффект в отношении некислых рефлюксов менее выражен, он все же клинически значим.
Однако широкое использование баклофена в клинической практике ограничивается большим спектром побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Доминирующими среди них являются головокружение и сонливость, которые существенно снижают качество жизни пациентов и приверженность лечению. Именно поэтому ведется активная разработка новых препаратов этой группы. Современные препараты из группы агонистов GABA-рецепторов lesogaberan и arbaclofen проходят клинические испытания и показывают обнадеживающие результаты с лучшим профилем переносимости.
Дифференцированная терапия
В исследовании СЗГМУ им. И.И. Мечникова был применен инновационный дифференцированный подход к терапии некислых форм ГЭРБ. Путем рандомизации пациенты были разделены на четыре терапевтические группы с учетом типа рефлюксов.
Первая группа включала 19 пациентов со слабокислыми рефлюксами, которые получали монотерапию рабепразолом в дозе 20 мг. Вторая группа состояла из 21 пациента со слабокислыми рефлюксами, получавших комбинированную терапию рабепразолом 20 мг и прокинетиком итопридом 150 мг/сут, разделенным на три приема. Третья группа включала 8 пациентов со слабощелочными рефлюксами на монотерапии урсодезоксихолевой кислотой. Четвертая группа состояла из 14 пациентов со слабощелочными рефлюксами, получавших комбинацию УДХК и итоприда 150 мг/сут. Срок наблюдения за больными составил 6 недель.
В динамике проводилась комплексная оценка эффективности терапии, включавшая анализ клинических симптомов заболевания, эндоскопической картины слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, инфицированности Helicobacter pylori, гистологических изменений слизистой пищевода и желудка, а также контрольную суточную рН-импедансометрию.
Эффективность терапии при слабокислых рефлюксах
Через 6 недель дифференцированной терапии были получены обнадеживающие результаты. Терапия рабепразолом пациентов со слабокислыми рефлюксами продемонстрировала высокую эффективность: купирование изжоги отмечалось у 75% пациентов, исчезновение отрыжки — у 69%, заживление рефлюксного эзофагита по данным контрольной эндоскопии — у 82% пациентов. Эти показатели сопоставимы с эффективностью ИПП при классической кислой ГЭРБ, что подтверждает правильность выбранной тактики.
Комбинация рабепразола с итопридом у пациентов со слабокислыми рефлюксами не показала достоверных преимуществ по клинической эффективности по сравнению с монотерапией рабепразолом. Однако при анализе данных рН-импедансометрии выявлены важные различия. Комбинированная терапия приводила к более выраженному снижению общего количества кислых и некислых проксимальных рефлюксов — с 24,5±4,3 до 13,5±5,7 эпизодов в сутки. Также отмечалось достоверное снижение процента времени экспозиции некислого болюса в пищеводе — с 0,76% до 0,4%. Эти объективные показатели свидетельствуют о дополнительном протективном эффекте прокинетика.
Терапия слабощелочных рефлюксов
При монотерапии пациентов со слабощелочными рефлюксами урсодезоксихолевой кислотой были получены неоднозначные результаты. С одной стороны, достоверно снижался процент больных, испытывающих жалобы диспепсического характера, что свидетельствует о симптоматическом эффекте. С другой стороны, улучшения эндоскопической картины не отмечалось, что указывает на недостаточность монотерапии УДХК для заживления эрозивных изменений. Следует отметить, что результаты по данной группе носят ориентировочный характер из-за относительно малого количества наблюдений.
При контрольной рН-импедансометрии в группе монотерапии УДХК наблюдались позитивные изменения: статистически значимое уменьшение количества слабощелочных рефлюксов с 26,5±9,5 до 15,4±4,3 эпизодов в сутки, уменьшение процента времени присутствия некислого болюса в пищеводе с 2% до 0,7%. Эти данные подтверждают способность УДХК влиять на частоту и продолжительность некислых рефлюксов.
Наиболее впечатляющие результаты были получены в группе комбинированной терапии УДХК и итопридом. Отмечалось улучшение общего состояния пациентов, достоверное уменьшение жалоб диспептического характера, изжоги, сухого кашля и отрыжки. При оценке эндоскопической картины у 50% больных отмечалось заживление рефлюксного эзофагита — существенно лучший показатель по сравнению с монотерапией.
По данным контрольной рН-импедансометрии в группе комбинированной терапии было выявлено достоверное снижение общего количества рефлюксов с 62,5±16,7 до 45,4±11,5 эпизодов в сутки, слабощелочных рефлюксов — с 33,5±3,9 до 15,6±4,5. Важным показателем эффективности стало уменьшение длительности объемного клиренса в пищеводе с 27,4±11,1 до 19,3±3,5 секунд, что свидетельствует об улучшении моторной функции пищевода.
Открытие сочетанных форм ГЭРБ
Неожиданным результатом исследования стало выявление особой группы пациентов. В процессе проведения исследования было обнаружено 27 пациентов с сочетанной формой ГЭРБ, при которой имелось повышение количества как кислых, так и некислых рефлюксов в течение суток. Эта находка открывает новое направление для исследований.
В настоящее время в медицинской литературе практически отсутствует информация о течении заболевания у пациентов с сочетанными формами ГЭРБ. Вопросы этиопатогенеза, особенностей клинической картины и эффективности различных схем медикаментозной терапии данного варианта рефлюксной болезни требуют детального изучения. Вероятно, именно эти пациенты представляют наиболее сложную категорию с точки зрения подбора терапии, так как необходимо воздействовать на разные патогенетические механизмы одновременно.
Практическое значение полученных результатов
Анализ современной медицинской литературы и результатов собственного исследования позволил сформулировать важные практические выводы по проблеме терапии некислой ГЭРБ.
Во-первых, дифференцированный подход к терапии некислых форм ГЭРБ существенно увеличивает эффективность проводимого лечения. Это означает необходимость проведения рН-импедансометрии пациентам с резистентной к стандартной терапии ГЭРБ для определения преобладающего типа рефлюксов.
Во-вторых, добавление прокинетика итоприда к терапии ИПП у пациентов со слабокислыми рефлюксами оказывает позитивное влияние на моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что проявляется в уменьшении количества рефлюксов и улучшении клиренса пищевода.
В-третьих, терапия прокинетиком итопридом характеризуется большей эффективностью у пациентов со слабощелочными рефлюксами, чем со слабокислыми, что подтверждает важную роль моторных нарушений в генезе некислых форм заболевания.
В-четвертых, основой терапии ГЭРБ с преобладанием слабощелочных рефлюксов должна быть урсодезоксихолевая кислота. При этом комбинация УДХК с прокинетиком характеризуется более выраженным влиянием на клиническую и эндоскопическую картину, а также моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта по сравнению с монотерапией.
Нерешенные вопросы и перспективы исследований
Несмотря на значительный прогресс в понимании некислых форм ГЭРБ, многие вопросы остаются открытыми. Гетерогенность ГЭРБ, в частности гастроэзофагеальных рефлюксов, является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на очевидную актуальность данной проблемы, следует признать, что работ, посвященных данной тематике, в настоящее время явно недостаточно.
Исследования относительно инициальной и поддерживающей терапии у пациентов с некислыми формами ГЭРБ остаются немногочисленными. Нет четких рекомендаций по длительности терапии, оптимальным дозам препаратов, критериям эффективности лечения. Проспективные длительные исследования, посвященные профилактике осложнений у пациентов с некислой ГЭРБ, практически отсутствуют. Неизвестно, снижает ли адекватная терапия некислых форм риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода.
Особого внимания заслуживает проблема сочетанных форм ГЭРБ, при которых у пациента одновременно повышено количество и кислых, и некислых рефлюксов. Оптимальная тактика ведения таких пациентов не разработана, неясно, следует ли использовать максимальные дозы всех препаратов или можно ограничиться последовательной терапией.
От автора
Изучение некислых форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни открывает новую главу в понимании этого распространенного заболевания. От простого представления о ГЭРБ как о «болезни избыточной кислоты» мы пришли к осознанию сложности и многогранности патогенетических механизмов. Некислые рефлюксы, долгое время остававшиеся в тени своих «кислых собратьев», оказались ответственными за значительную долю случаев резистентности к стандартной терапии.
Внедрение в клиническую практику метода рН-импедансометрии позволило не только диагностировать некислые формы ГЭРБ, но и разработать дифференцированные подходы к их лечению. Результаты исследований показывают, что правильный выбор терапии с учетом типа рефлюксов позволяет добиться успеха там, где стандартное лечение оказывалось бессильным.
Путь от научного открытия до широкого клинического применения часто бывает долгим. Но уже сейчас ясно, что будущее в лечении ГЭРБ — за персонализированным подходом, учитывающим индивидуальные особенности патогенеза у каждого конкретного пациента. И некислые формы ГЭРБ — яркий пример того, как углубление наших знаний о механизмах заболевания открывает новые возможности для помощи пациентам, годами страдающим от мучительных симптомов. В конечном счете, именно это и является главной целью медицинской науки — дать надежду и реальную помощь тем, кто в ней нуждается.
