Содержание
В современной медицине критических состояний проблема стресс-повреждений желудка занимает особое место, представляя собой одно из наиболее серьезных осложнений у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Данная патология развивается в условиях экстремального физиологического стресса, когда защитные механизмы организма оказываются несостоятельными перед лицом множественных повреждающих факторов.
Актуальность проблемы подчеркивается впечатляющими статистическими данными: через реанимационные отделения США ежегодно проходит около 4,4 миллионов пациентов, из которых приблизительно 12% (500 000 человек) умирают. При этом различные поражения желудочно-кишечного тракта, включая моторные дисфункции, стрессовые язвы и кровотечения, развиваются у значительной части больных, находящихся в критическом состоянии.
Стресс-повреждения желудка часто развиваются уже в течение первых суток с момента поступления пациента в реанимационное отделение, что свидетельствует о быстром истощении адаптационных механизмов в условиях критического состояния. Клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения, развивающиеся как осложнение стресс-язв, вносят дополнительную нестабильность в гемодинамику, приводят к снижению уровня гемоглобина и часто требуют проведения гемотрансфузии.
По данным проспективных исследований, частота развития кровотечений на фоне стресс-повреждений желудка у реанимационных больных составляет около 1,5%. Несмотря на кажущуюся небольшую цифру, последствия этих кровотечений катастрофичны: длительность пребывания в реанимационном отделении у таких пациентов увеличивается в среднем на 8 суток, а летальность возрастает практически в 4 раза.
Патофизиология и патогенез стресс-повреждений желудка
Развитие стресс-повреждений желудка представляет собой сложный многофакторный процесс, в основе которого лежит нарушение баланса между агрессивными и защитными факторами слизистой оболочки. Основными патогенетическими механизмами являются гиперсекреция соляной кислоты, ишемия слизистой оболочки вследствие гипоперфузии и дуодено-гастральный рефлюкс.
Гипоперфузия желудка играет центральную роль в патогенезе стресс-повреждений. В условиях сниженного кровотока развивается дисбаланс окислительных процессов, что служит непосредственной причиной повреждения слизистой оболочки. Парадоксально, но восстановление кровообращения после длительной гипоперфузии может усугубить ситуацию, приводя к развитию реперфузионного синдрома и неокклюзивному нарушению мезентериального кровообращения, что в еще большей степени усугубляет поражение слизистой оболочки органов.
В условиях ишемии резко снижается способность слизистой оболочки к нейтрализации ионов водорода. Это индуцирует массивную гибель клеток и вызывает образование язв. Одновременно происходит резкое снижение активности защитных механизмов, таких как продукция слизи и синтез бикарбонатов. Экспериментальные исследования Ritchie на животных моделях убедительно продемонстрировали, что комбинация повышенной кислотности, наличия солей желчных кислот и ишемии слизистой способствует развитию язвенных повреждений, в то время как каждый из этих факторов в отдельности не оказывает столь выраженного негативного влияния на стенки желудка.
При стрессовых язвах происходит нарушение гомеостаза слизистой оболочки желудка с подавлением клеточных механизмов защиты от повышенной кислотности. Ключевую роль в работе защитных механизмов играют желудочные простагландины. В экспериментах на животных было показано, что в присутствии простагландинов репарация и рубцевание язвы происходят значительно быстрее. Простагландины не только снижают секрецию кислоты, но, что более важно, обладают прямым цитопротективным действием. Таким образом, предотвратить повреждение слизистой и образование язв можно двумя путями – подавлением секреции и улучшением работы защитных механизмов.
Морфологическая картина стресс-повреждений желудка имеет характерные особенности. Эндоскопически выявляются множественные субэпителиальные петехии, прогрессирующие в поверхностные эрозии, а в некоторых случаях – единичные язвы, расположенные, как правило, в дне желудка. При микроскопическом исследовании эти повреждения характеризуются слущиванием поверхностного эпителия, коагуляционным некрозом слизистой и геморрагиями. Важной особенностью стресс-язв является то, что они обычно не перфорируют, а кровоточивость чаще всего обусловлена поражением поверхностных капилляров слизистой оболочки. Поскольку природа и патогенез стрессовых язв отличны от язвенной болезни, эндоскопическое лечение часто оказывается бесперспективным.
Гипоперфузия органов
Критические состояния, такие как травма, сепсис, ожоги и шок, нередко сопровождаются выраженной гипоперфузией внутренних органов, что играет важную роль в патогенезе стресс-повреждений желудка. Особенностью висцеральной гипоперфузии является то, что существенное уменьшение висцерального кровотока может происходить даже при нормальных показателях системного кровообращения. Это означает, что рутинные методы определения системной оксигенации оказываются не в состоянии адекватно оценить региональную оксигенацию органов брюшной полости.
Для объективной оценки адекватности оксигенации верхних отделов желудочно-кишечного тракта применяется метод желудочной тонометрии. Внутрислизистое значение рН, измеряемое с помощью данной методики, является чувствительным маркером адекватности оксигенации и позволяет выявить ишемию внутренних органов на ранних стадиях, когда системные показатели гемодинамики остаются в пределах нормальных значений.
Влияние критических состояний
Критические состояния характеризуются комплексом патофизиологических изменений, каждое из которых может способствовать развитию стресс-повреждений желудка. Гипотензия и гиповолемия, часто сопровождающие критические состояния, непосредственно вносят большой вклад в прогрессирование желудочной гипоперфузии за счет снижения перфузионного давления и уменьшения сердечного выброса.
Кроме того, при критических состояниях происходит массивный выброс медиаторов воспаления – цитокинов, которые также усугубляют ишемию органов через различные механизмы, включая индукцию вазоконстрикции, повышение проницаемости капилляров и активацию каскада коагуляции с развитием микротромбозов. Современные исследования показывают, что уровень провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкины, коррелирует с тяжестью поражения слизистой оболочки желудка.
Влияние искусственной вентиляции легких
Искусственная вентиляция легких, являясь жизнеспасающей процедурой, может оказывать негативное влияние на системную гемодинамику, особенно при использовании критических режимов вентиляции. Высокие объемы вентиляции и высокое конечное экспираторное давление (КЭД) уменьшают венозный возврат и преднагрузку, что приводит к снижению сердечного выброса и, соответственно, к гипоперфузии внутренних органов.
При высоком КЭД происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и увеличивается выброс катехоламинов, что дополнительно усиливает ишемию органов брюшной полости. В рандомизированном исследовании на крысах было показано, что с увеличением КЭД резко снижается сердечный выброс и нарушается мезентериальное кровообращение. Аналогичные изменения были выявлены у собак, где обнаружена обратная зависимость между уровнем КЭД и величиной сердечного выброса. У людей также подтверждены подобные изменения: при изучении 10 здоровых мужчин, которым проводилась ИВЛ с непрерывным положительным КЭД, было выявлено повышение уровня вазопрессинов и ренина по сравнению с контрольной группой.
Кроме гемодинамических эффектов, ИВЛ в режимах с высокими объемами вентиляции и КЭД способствует увеличению выброса цитокинов в легких. Вследствие этого происходит перераспределение объемов крови с усилением легочного кровообращения за счет гипоперфузии органов брюшной полости. Современные протоколы протективной вентиляции легких с использованием низких дыхательных объемов (6-8 мл/кг идеальной массы тела) позволяют минимизировать эти негативные эффекты, однако полностью исключить влияние ИВЛ на желудочно-кишечный тракт не представляется возможным.
Несмотря на накопленные данные о влиянии параметров ИВЛ на висцеральное кровообращение, влияние высокого КЭД на состояние желудочно-кишечного тракта у реанимационных больных с желудочно-кишечными кровотечениями в настоящее время остается недостаточно изученным и требует дальнейших исследований.
Лекарственные средства в реанимации
Фармакотерапия в условиях отделения интенсивной терапии представляет собой палку о двух концах. Препараты, применяющиеся для лечения критических состояний, могут негативно влиять на желудочно-кишечный тракт, особенно на фоне проведения ИВЛ. Опиаты и седативные препараты типа бензодиазепинов, широко используемые для обеспечения комфорта пациента и синхронизации с респиратором, ухудшают перистальтику кишечника и затрудняют венозный возврат за счет вазодилатации и снижения тонуса венозной стенки.
Вазопрессоры, необходимые для поддержания адекватного перфузионного давления, парадоксальным образом могут ухудшать мезентериальное кровообращение за счет выраженной вазоконстрикции в бассейне чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. Антибиотики, особенно при длительном применении широкого спектра препаратов, также наносят вред желудочно-кишечному тракту, нарушая нормальную микрофлору и изменяя локальные защитные механизмы.
Теоретически любой препарат, приводящий к гипотензии или снижению сердечного выброса, может способствовать ухудшению мезентериального кровообращения и развитию стресс-повреждений желудка. К таким препаратам относятся некоторые антиаритмические средства, бета-блокаторы при передозировке, препараты для проведения седации при использовании в высоких дозах. Даже диуретики, применяемые для коррекции волемического статуса, при чрезмерном использовании могут привести к гиповолемии и ухудшению перфузии органов.
Helicobacter pylori
Роль Helicobacter pylori в патогенезе гастрита и пептических язв хорошо изучена и не вызывает сомнений. Вместе с тем влияние этого микроорганизма на развитие стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений до настоящего времени остается предметом научных дискуссий и требует дальнейшего изучения.
Исследования показывают интересную закономерность: у реанимационных больных частота выявления Helicobacter pylori значительно выше, чем в контрольной группе (67% против 39%, р<0,001). Это может быть связано как с исходно более высокой инфицированностью пациентов, поступающих в реанимацию, так и с возможной реактивацией латентной инфекции в условиях критического состояния.
Обнаружена определенная взаимосвязь между наличием Helicobacter pylori и тяжестью желудочно-кишечных кровотечений. При невыраженных кровотечениях 50% больных оказываются серопозитивными по H. pylori, а при клинически значимых кровотечениях хеликобактер обнаруживается у 100% пациентов. Однако эта связь может быть неспецифичной и отражать общую тяжесть состояния пациентов.
В проспективном исследовании с участием 50 пациентов, находящихся на ИВЛ, наличие Helicobacter pylori определялось с помощью уреазного дыхательного теста с лазерным анализатором. Всем больным выполнялась гастроскопия для оценки состояния слизистой. Результаты показали, что из 29 пациентов с незначительным поражением слизистой 34,5% были инфицированы H. pylori, в то время как из 15 пациентов с выраженным поражением слизистой инфицировано было 80%.
Экспериментальные работы Yamamoto с соавторами на животных моделях позволили глубже понять роль H. pylori в развитии стресс-язв. После инфицирования животных культурой H. pylori и последующего воздействия стресса формирование язв и развитие кровотечений происходило независимо от инфицированности. Однако после 30 минут наблюдения выраженность кровотечения была значительно выше в инфицированной группе (р=0,036 и р=0,038 соответственно). Таким образом, H. pylori-инфекция снижает порог развития повреждения слизистой в ранней фазе стресса, но может оказывать некоторое протективное действие в поздней стадии.
С другой стороны, некоторые исследователи не выявили никакой связи между Helicobacter pylori и частотой развития желудочно-кишечных кровотечений. В проспективном исследовании, проводившемся в течение года у пациентов после кардиохирургических вмешательств, всем больным проводилась профилактика стрессовых язв ранитидином. Результаты показали, что H. pylori-инфекция у пациентов с кровотечениями встречалась не чаще, чем в контрольной группе.
Интересные данные получены в масштабном исследовании, включавшем 874 реанимационных больных, находившихся в отделении интенсивной терапии в течение 6 недель. У 76 пациентов (8,7%) развился стрессовый гастрит. Анти-H. pylori иммуноглобулин А, являющийся независимым фактором риска стрессового гастрита, был найден у всех больных, однако ни у одного не был выявлен анти-H. pylori иммуноглобулин G, являющийся маркером хронической H. pylori-инфекции. Это может свидетельствовать о том, что острая инфекция или реактивация латентной инфекции играет более важную роль в развитии стресс-язв, чем хроническое носительство.
Осложнения, связанные с СПЖ
Развитие стресс-повреждений желудка существенно ухудшает прогноз основного заболевания, при этом смертность увеличивается пропорционально частоте и степени выраженности поражений слизистой. В двух крупных проспективных мультицентровых исследованиях Cook с соавторами были получены убедительные данные о драматическом влиянии желудочно-кишечных кровотечений на исходы лечения реанимационных больных.
В этих исследованиях у пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями, обусловленными стресс-повреждениями желудка, летальность составила 49% и 46% соответственно. В группах больных без кровотечений летальность была значительно ниже – 9% и 21% (р<0,001 и р<0,0001 соответственно). Таким образом, развитие клинически значимого кровотечения увеличивает риск летального исхода в 4-5 раз.
Еще более выражена корреляция между смертностью и эндоскопической картиной поражения слизистой оболочки. У пациентов с эндоскопической картиной острых язв и/или активного кровотечения летальность достигает 57%, тогда как у больных с негеморрагическими эрозиями или нормальной слизистой оболочкой она составляет лишь 24% (р<0,03). Это подчеркивает важность не только клинических проявлений, но и морфологических изменений слизистой оболочки в определении прогноза.
Помимо прямого влияния на летальность, развитие стресс-язв и связанных с ними кровотечений приводит к целому каскаду негативных последствий. Длительность пребывания в реанимационном отделении увеличивается в среднем на 8 суток, что не только повышает экономические затраты, но и увеличивает риск развития других осложнений, таких как нозокомиальные инфекции, тромбоэмболические осложнения, полинейропатия критических состояний.
Поскольку в настоящее время стало возможным выделять группы риска развития стресс-повреждений желудка, лечебная стратегия должна обеспечивать предотвращение развития этих осложнений. Такой превентивный подход позволит минимизировать возможные осложнения и получить лучшие клинические и экономические результаты.
Факторы риска развития стрессовых язвенных кровотечений
Как отмечено ранее, реанимационные больные имеют высокий риск развития стрессовых язв и кровотечений, что обусловлено как основным заболеванием, так и проводимым лечением. Однако проведение профилактических мер всем пациентам отделения интенсивной терапии было бы экономически нецелесообразным и могло бы сопровождаться развитием нежелательных явлений. Поэтому критически важно идентифицировать факторы риска, которые позволят выделить пациентов, нуждающихся в профилактике.
Для оценки потенциальных факторов риска язвенных стресс-обусловленных кровотечений было проведено масштабное исследование, включавшее 2200 пациентов, в основном перенесших сердечно-сосудистые операции. Профилактическая терапия не проводилась большей части больных, за исключением 674 человек, получавших препараты, повышающие риск кровотечений, имевших в анамнезе пептические язвы или гастрит, перенесших операции с высокими степенями риска или требовавшие профилактики по другим причинам (вмешательства на головном мозге, травмы).
По результатам этого исследования были выявлены два независимых фактора риска клинически значимых кровотечений. Первым и наиболее важным является дыхательная недостаточность, требующая проведения ИВЛ в течение более 48 часов (отношение рисков 15,6). Вторым по значимости фактором является коагулопатия (отношение рисков 4,3). Из 847 пациентов, имевших один или оба этих фактора, у 31 (3,7%) развились клинически значимые кровотечения, в то время как из 1405 пациентов, не имевших никаких факторов риска, кровотечения развились только у двух (0,1%).
Классическое исследование Hastings с соавторами, проведенное как рандомизированное исследование у 100 пациентов с риском стрессовых язв и кровотечений, позволило выявить шесть факторов риска: дыхательная недостаточность, экстраабдоминальный сепсис, перитонит, желтуха, почечная недостаточность и гипотензия. Было установлено, что частота развития кровотечений увеличивается пропорционально числу факторов риска. При наличии одного фактора риска частота кровотечений составляла около 10%, двух факторов – 25%, трех и более – превышала 40%.
Последующие исследования расширили перечень факторов риска. К ним были отнесены перенесенные обширные оперативные вмешательства (особенно на органах брюшной полости и забрюшинного пространства), тяжелые ожоги (площадь поражения более 35% поверхности тела), политравма с индексом тяжести травмы более 15 баллов, заболевания печени с развитием печеночной недостаточности, острая и хроническая почечная недостаточность, требующая проведения заместительной почечной терапии, сепсис и септический шок, а также гипотензия, требующая применения вазопрессоров.
Важным открытием стала взаимосвязь между внутрислизистым рН и риском развития кровотечений. Исследования показали, что кровотечения развиваются только при снижении внутрислизистого рН ниже 7,24. Это подчеркивает роль тканевой гипоксии и ацидоза в патогенезе стресс-повреждений и открывает возможности для мониторинга эффективности профилактических мероприятий.
Современные клинические рекомендации также учитывают такие факторы риска, как применение высоких доз кортикостероидов (более 250 мг гидрокортизона или эквивалентные дозы других препаратов), наличие в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечных кровотечений, тяжелые черепно-мозговые травмы (оценка по шкале комы Глазго менее 10 баллов), обширные нейрохирургические вмешательства, особенно на задней черепной ямке.
Вместе с тем важно понимать, что ни один из факторов риска не является прямой причиной кровотечения. Выявление этих факторов носит прогностическое значение и позволяет стратифицировать пациентов по степени риска для проведения целенаправленных профилактических мероприятий.
Выбор метода профилактики стрессовых язв
Предотвращение развития кровотечений у реанимационных больных является наиболее эффективной стратегией, позволяющей улучшить клинические исходы и снизить экономические затраты. Основными направлениями профилактики являются предотвращение ишемии стенок желудка путем оптимизации системной и региональной гемодинамики и снижение кислотности желудочного содержимого с помощью фармакологических средств.
Хотя уровень кислотности не является единственным фактором развития стресс-повреждений желудка, контроль кислотопродукции у пациентов в группах риска способствует значительному снижению частоты кровотечений. Cook с соавторами провели мета-анализ различных клинических исследований, который убедительно показал, что профилактическая антисекреторная терапия значительно снижает частоту возникновения клинически значимых кровотечений по сравнению с плацебо.
Современный арсенал средств для профилактики стресс-язв включает несколько групп препаратов с различными механизмами действия. Выбор конкретного препарата должен основываться на оценке его эффективности, профиля безопасности, удобства применения и экономической целесообразности. Препараты, которые защищают слизистую желудка от кислоты, уменьшают повреждение и подавляют кислотопродукцию, играют важную роль в предотвращении кровотечений.
Антациды
Антациды были одними из первых препаратов, применявшихся для профилактики стресс-язв. Их действие основано на буферных свойствах и способности нейтрализовать кислое желудочное содержимое. Hastings с соавторами в своем классическом исследовании обнаружили, что у реанимационных больных с высоким риском язвообразования и кровотечений частота желудочно-кишечных кровотечений на фоне антацидной терапии оказалась значительно ниже при поддержании уровня рН более 3,5.
В группе больных, которые получали антациды, лишь у двоих (4%) развилось кровотечение, тогда как при отсутствии профилактики кровотечения развились у 12 пациентов (25%) (р<0,005). Эти результаты продемонстрировали принципиальную возможность профилактики стресс-язв путем снижения кислотности желудочного содержимого.
Однако практическое применение антацидов сопряжено с рядом существенных ограничений. Для достижения адекватной нейтрализации кислотности эти препараты должны вводиться каждые 1-2 часа, что делает их использование трудоемким и повышает нагрузку на медицинский персонал. Кроме того, применение высоких доз антацидов ассоциировано с риском развития серьезных осложнений. Аспирация антацидов может привести к развитию пневмонии, а избыточное поступление катионов (алюминия, магния, кальция) может вызвать интоксикацию, особенно у больных с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушенной функцией почек может развиваться гипермагниемия, алюминиевая энцефалопатия, метаболический алкалоз.
Сукральфат
Сукральфат представляет собой комплексную соль алюминия и сульфатированной сахарозы, которая в кислой среде желудка полимеризуется и образует вязкий гель. Этот гель адгезируется к белкам поврежденной слизистой оболочки, формируя защитный барьер. В отличие от антацидов и антисекреторных препаратов, сукральфат не влияет на рН желудочного содержимого, что теоретически должно снижать риск бактериальной колонизации желудка и развития нозокомиальной пневмонии.
Эффективность сукральфата в профилактике стресс-язв превышает плацебо, однако не отличается существенно от антацидов и Н2-блокаторов. В ряде мета-анализов сообщалось о его потенциальном преимуществе в виде более низкой частоты развития пневмоний по сравнению с препаратами, подавляющими кислотность. Эта гипотеза основывалась на предположении, что сохранение кислой среды желудка препятствует бактериальной колонизации и последующей аспирации инфицированного содержимого.
Однако крупное рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 1200 реанимационных больных, не подтвердило эти предположения. В исследовании сравнивалась эффективность внутривенного введения ранитидина (50 мг каждые 8 часов) и введения через назогастральный зонд 1 грамма суспензии сукральфата каждый час. Из 596 пациентов, получавших ранитидин, ИВЛ-ассоциированная пневмония развилась у 114 (19%), тогда как в группе больных, получавших сукральфат, она развилась у 98 из 604 (16%). Различие не было статистически значимым.
Что более важно, частота клинически значимых кровотечений в группе больных, получавших сукральфат, была достоверно выше, чем при использовании ранитидина (3,8% против 1,7% соответственно, р=0,02). Эти результаты ставят под сомнение целесообразность рутинного применения сукральфата для профилактики стресс-язв и подчеркивают приоритет эффективности в предотвращении кровотечений над теоретическими преимуществами в снижении риска пневмонии.
H2-блокаторы
Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов революционизировали подход к профилактике и лечению кислотозависимых заболеваний. Эти препараты подавляют гистамин-стимулированную секрецию кислоты путем селективного блокирования Н2-рецепторов на париетальных клетках желудка. Важным преимуществом является то, что они не влияют на гистаминовые рецепторы других типов, не участвующие в желудочной секреции, что обеспечивает хороший профиль безопасности.
H2-блокаторы продемонстрировали убедительное превосходство в эффективности по сравнению с антацидами, плацебо и сукральфатом в снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений у реанимационных больных. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования и мета-анализы подтвердили, что применение Н2-блокаторов снижает частоту клинически значимых кровотечений на 50-60% по сравнению с плацебо.
Механизм действия Н2-блокаторов обеспечивает эффективное подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты. Они блокируют действие гистамина – одного из основных стимуляторов кислотопродукции, при этом частично сохраняется физиологическая регуляция секреции через холинергические и гастриновые механизмы.
Непрерывная инфузия или болюсное введение
Вопрос оптимального режима введения Н2-блокаторов имеет важное практическое значение. Поддержание pH на уровне от 3,5 до 4,5 считается минимально необходимой целью профилактических мероприятий, а некоторые эксперты рекомендуют поддерживать рН выше 4,0 для более надежной профилактики. Эффективная профилактика требует выбора не только надлежащего препарата и его дозировки, но и соответствующего метода введения.
Несмотря на то, что непрерывная внутривенная инфузия циметидина в настоящее время является единственным методом профилактики стресс-обусловленных желудочно-кишечных кровотечений, официально одобренным US Food and Drug Administration, в клинической практике достаточно часто используются и другие Н2-блокаторы с дробным болюсным введением. Это связано с удобством применения, меньшей нагрузкой на медицинский персонал и экономическими соображениями.
Однако способность Н2-блокаторов при дробном введении стабильно поддерживать рН выше 4,0 вызывает сомнения вследствие их относительно короткого периода полувыведения. Фармакокинетические исследования показывают, что после болюсного введения концентрация препарата в плазме быстро снижается, что приводит к «прорывам» кислотности между введениями. Непрерывная инфузия обеспечивает более стабильную концентрацию препарата и, соответственно, более надежный контроль кислотопродукции.
Риск развития госпитальных пневмоний
Вопрос о взаимосвязи между применением препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, и риском развития нозокомиальных пневмоний остается одним из наиболее дискутируемых в области профилактики стресс-язв. Теоретическое обоснование этой связи заключается в том, что в условиях сниженной кислотности желудка создаются благоприятные условия для бактериальной колонизации. При последующей аспирации инфицированного желудочного содержимого может развиваться пневмония.
Однако анализ имеющихся клинических данных дает противоречивые результаты. В обзоре Navab и Steingrub было показано, что результаты различных исследований существенно варьируют, и сделан вывод о том, что другие факторы вносят больший вклад в развитие пневмонии, чем изменение рН желудочного содержимого. К таким факторам относятся объем аспирированного содержимого, тяжесть течения основного заболевания, наличие дуоденогастрального рефлюкса, колонизация ротоглотки патогенными микроорганизмами, нарушение кашлевого рефлекса.
Крупное рандомизированное исследование, специально спланированное для оценки этого вопроса и включавшее 1200 пациентов, не обнаружило статистически значимых различий в частоте развития ИВЛ-ассоциированных пневмоний между группами, получавшими ранитидин и сукральфат. Это свидетельствует о том, что при соблюдении современных протоколов профилактики аспирации применение Н2-блокаторов не приводит к клинически значимому повышению риска пневмонии.
Ограничения использования H2-блокаторов
Несмотря на доказанную эффективность, Н2-блокаторы имеют ряд существенных ограничений. Наиболее важным из них является развитие толерантности, которая проявляется уже через короткий промежуток времени от начала терапии. Исследования показали, что ранитидин может терять антисекреторную активность уже после первых суток применения. В одной работе было показано, что толерантность развивается, несмотря на увеличение дозы препарата на 2-й и 3-й день терапии. По данным другого исследования, непрерывное внутривенное введение ранитидина оказалось эффективнее дробного введения лишь в течение первых суток.
Механизм развития толерантности до конца не изучен, но предполагается, что он связан с компенсаторным увеличением плотности Н2-рецепторов на париетальных клетках и активацией альтернативных путей стимуляции кислотопродукции. Это существенно ограничивает эффективность Н2-блокаторов при необходимости длительной профилактики.
Некоторые H2-блокаторы метаболизируются системой цитохрома P450, что создает потенциал для клинически значимых лекарственных взаимодействий. Циметидин является наиболее мощным ингибитором CYP450 и может повышать концентрацию и токсичность многих препаратов, включая варфарин, фенитоин, теофиллин, некоторые бензодиазепины. Ранитидин в меньшей степени ингибирует систему цитохрома, а фамотидин и низатидин практически не влияют на метаболизм других препаратов.
При почечной недостаточности требуется коррекция дозы всех Н2-блокаторов, так как они выводятся преимущественно почками. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует снижать на 50%, а при клиренсе менее 10 мл/мин может потребоваться снижение дозы на 75%.
Редким, но потенциально опасным осложнением является тромбоцитопения, индуцированная Н2-блокаторами. Механизм этого осложнения, вероятно, иммунный, и оно чаще развивается у пациентов с другими факторами риска тромбоцитопении. При развитии тромбоцитопении требуется немедленная отмена препарата и переход на альтернативные средства профилактики.
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы представляют собой наиболее мощный класс антисекреторных препаратов, доступных в настоящее время. Основную роль в секреции соляной кислоты и регуляции кислотности играют париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Транспорт ионов водорода с помощью протонной помпы (H+/K+-АТФазы) является финальным и ключевым этапом секреции соляной кислоты. ИПП селективно и необратимо инактивируют этот фермент, блокируя секрецию соляной кислоты независимо от природы стимулирующего воздействия на париетальные клетки – будь то гистамин, гастрин или ацетилхолин.
К настоящему времени достоверно установлена высокая эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении различных кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Они превосходят Н2-блокаторы по выраженности и продолжительности антисекреторного эффекта, обеспечивая снижение суточной продукции соляной кислоты на 90-95%. Однако, несмотря на эти преимущества, ИПП пока еще официально не одобрены регуляторными органами в качестве средств профилактики кровотечений, ассоциированных со стрессовыми язвами.
На данный момент проведено несколько исследований, посвященных применению ИПП у больных с высоким риском стресс-язв. Хотя большинство из них были небольшими и открытыми, их результаты представляют значительный интерес. В исследовании Lasky с соавторами 60 больных, находящихся на ИВЛ и перенесших травмы, получали суспензию омепразола в дозе 40 мг два раза в день в течение первых суток (с интервалом 6 часов) и затем 20 мг в день. Значение рН желудочного содержимого повышалось с базового уровня 3,3 до 6,7, что свидетельствует о выраженном антисекреторном эффекте. За период наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая клинически значимого кровотечения.
Phillips с соавторами провели исследование у 75 пациентов, находившихся на искусственной вентиляции в реанимации хирургического или ожогового отделения и имевших, по крайней мере, один дополнительный фактор риска развития стрессовых язв. Пациенты получали суспензию омепразола в дозе 40 мг с последующим введением препарата через 6-8 часов, а затем 20 мг ежедневно. Через 4 часа после приема омепразола рН поднималось со среднего базового значения 3,5 до 7,1 (среднее значение 6,8) (р<0,001). Также не было зарегистрировано ни одного случая желудочно-кишечного кровотечения.
Сравнительные исследования ИПП и Н2-блокаторов демонстрируют потенциальные преимущества ингибиторов протонной помпы. Levy с соавторами сравнили омепразол с ранитидином у 67 пациентов с факторами риска развития стрессовых язв и кровотечений. После рандомизации 32 человека получали ранитидин 50 мг болюсно каждые 8 часов и 35 – омепразол перорально или через назогастральный зонд один раз в сутки. Результаты показали, что в группе, получавшей ранитидин, частота кровотечений была значительно выше (31% против 6% на омепразоле, р<0,05). Кроме того, нозокомиальные пневмонии на фоне приема омепразола развивались реже (3% против 14% на ранитидине), хотя различие между группами не достигло статистической значимости. Необходимо отметить, что несмотря на рандомизацию, у пациентов, получавших ранитидин, количество дополнительных факторов риска было больше (2,7 против 1,9, р<0,05), что могло повлиять на результаты.
Дополнительные рандомизированные исследования, опубликованные пока только в виде абстрактов, также свидетельствуют в пользу ИПП. В одном из них проведено сравнение назогастрально вводимого омепразола с непрерывной внутривенной инфузией ранитидина (150 или 200 мг/сут) у 58 пациентов, имевших не менее двух факторов риска. Омепразол продемонстрировал превосходство над ранитидином в эффективности, безопасности и экономической целесообразности. Клинически значимые кровотечения произошли у 3% пациентов, получавших омепразол (n=33), и у 16% получавших ранитидин (n=25; р<0,05).
В другой работе проведено сравнение эффективности непрерывной инфузии ранитидина (150 мг в сутки), сукральфата (1 г через назогастральный зонд каждые 6 часов) и омепразола (40 мг каждые 12 часов) в профилактике развития стрессовых язв у 108 пациентов с хотя бы одним фактором риска. Желудочно-кишечные кровотечения были выявлены у 10,5% пациентов, получавших ранитидин (n=38), у 9,3% получавших сукральфат (n=32) и ни у одного из тех, кто получал омепразол (n=38).
Важным преимуществом ИПП является отсутствие развития толерантности, что выгодно отличает их от H2-блокаторов. В сравнительных исследованиях было показано, что омепразол стабильно поддерживал уровень рН более 4,0 в течение 72 часов и более, в то время как эффективность ранитидина прогрессивно снижалась. Более того, в одном из исследований доза омепразола, необходимая для поддержания целевого уровня рН, была даже уменьшена в течение трех суток на 43%, что может быть связано с кумулятивным эффектом препарата.
Выбор пути введения
Особенностью ингибиторов протонной помпы является их химическая нестабильность в кислой среде. Под воздействием соляной кислоты происходит преждевременная активация препарата с потерей фармакологической активности. Это требует применения специальных лекарственных форм – кишечнорастворимых гранул в желатиновой капсуле или кишечнорастворимых таблеток, которые защищают действующее вещество от кислой среды желудка.
Это требование создает существенные ограничения для применения ИПП у пациентов, не способных к глотанию, что характерно для многих больных в критическом состоянии. Были предприняты попытки создания альтернативных лекарственных форм, включая смешивание гранул с апельсиновым соком или яблочным пюре, создание водорастворимых форм с бикарбонатным буфером. Однако эти импровизированные лекарственные формы имеют ряд недостатков: они могут засорять энтеральные зонды, обладают нестабильной биодоступностью и требуют от больного адекватной абсорбтивной способности желудочно-кишечного тракта, которая при критических состояниях часто нарушена.
Парентеральные формы ИПП представляются весьма привлекательной альтернативой пероральным препаратам. Они обеспечивают предсказуемую фармакокинетику, не зависящую от состояния желудочно-кишечного тракта, и могут применяться у всех категорий пациентов, включая находящихся в коме, на ИВЛ, с нарушенной моторикой ЖКТ. К настоящему времени для парентерального введения доступны эзомепразол, пантопразол и в некоторых странах – омепразол. Однако опубликованных исследований по применению парентеральных форм ИПП для профилактики стресс-язв пока недостаточно для окончательных выводов об их эффективности.
Энтеральное питание
Роль энтерального питания в профилактике стресс-повреждений желудка является предметом интенсивных дискуссий. С одной стороны, энтеральное питание оказывает благотворное влияние на состояние реанимационных больных через множество механизмов. Оно может обеспечивать защиту от послеоперационного сепсиса, поддерживая структурную и функциональную целостность слизистой оболочки кишечника и предотвращая феномен бактериальной транслокации.
Исследования на животных моделях убедительно продемонстрировали преимущества энтерального питания. У животных, перенесших ишемию кишечника с последующей реперфузией, энтеральное питание (в сравнении с полным парентеральным питанием) снижало летальность и способствовало более быстрому восстановлению моторной функции желудочно-кишечного тракта. Предполагаемые механизмы благоприятного действия включают стимуляцию кровотока в слизистой оболочке, поддержание высоты кишечных ворсинок, стимуляцию секреции трофических гормонов, таких как холецистокинин и гастрин.
Однако вопрос о роли энтерального питания именно в профилактике стрессовых язв остается спорным. На первый взгляд кажется логичным, что раннее энтеральное питание должно нести большие выгоды для состояния пациента и защищать от развития стресс-повреждений. Однако клинические данные не столь однозначны. Энтеральное питание стимулирует секрецию соляной кислоты, что может нивелировать его потенциальные защитные эффекты. Кроме того, оно не должно использоваться в качестве единственного метода профилактики стресс-повреждений желудка.
Критически важно не начинать энтеральное питание до полной коррекции гемодинамических расстройств. Попытки энтерального питания на фоне неадекватной перфузии кишечника могут привести к ишемии кишечной стенки, некрозу и перфорации. Современные протоколы рекомендуют начинать энтеральное питание только после стабилизации гемодинамики, адекватной оксигенации и коррекции метаболического ацидоза.
Недавние исследования показали, что энтеральное питание может снижать эффективность антисекреторной терапии. При сравнении эффективности непрерывной инфузии циметидина (300 мг болюсно и затем 50 мг в час) и внутривенного введения пантопразола на фоне энтерального питания были получены интересные результаты. Циметидин поддерживал pH на уровне 4,0 и выше в течение 76% времени у пациентов, не получавших питание, но лишь в течение 49% времени у пациентов на энтеральном питании. Для пантопразола эти показатели составили 89% и 69% соответственно. Таким образом, независимо от выбранного препарата, энтеральное питание снижает эффективность антисекреторной терапии, хотя пантопразол сохранял более высокую эффективность.
Стоимость профилактики
Экономические аспекты профилактики стресс-повреждений желудка приобретают все большее значение в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения и необходимости рационального использования средств. При оценке стоимости режимов, используемых для предотвращения кровотечений, обусловленных стрессовыми язвами, важно понимать, что стоимость самого препарата – лишь один из множества факторов, определяющих общие экономические затраты.
Другие важные факторы включают стоимость подготовки и введения препарата (например, необходимость частого введения антацидов требует больших трудозатрат медицинского персонала), затраты на мониторинг эффективности терапии (определение рН желудочного содержимого), стоимость лечения возможных осложнений и неблагоприятных эффектов (например, лечение нозокомиальной пневмонии или электролитных нарушений), а также экономические последствия развития кровотечения, если профилактика окажется неэффективной.
Ключевым принципом экономически обоснованной профилактики является то, что она должна проводиться лишь пациентам с установленными факторами риска развития клинически значимого кровотечения. Проведение профилактики всем пациентам реанимационного отделения не только экономически нецелесообразно, но и может привести к развитию нежелательных явлений у больных с низким риском.
В некоторых клиниках были разработаны и внедрены протоколы профилактики стрессовых язв, основанные на стратификации риска. Эти протоколы позволяют улучшить качество лечения при одновременном снижении его стоимости. В двух медицинских центрах, которые внедрили такие протоколы, была проведена оценка экономической эффективности.
По результатам первого исследования оказалось, что при применении профилактических мер только у больных с установленными факторами риска (ИВЛ более 48 часов, коагулопатия) значительно снижаются затраты на лекарственные препараты – на 80% – без существенного изменения частоты кровотечений. Это было достигнуто за счет исключения из профилактики пациентов низкого риска, у которых вероятность развития кровотечения минимальна.
Другое исследование проводилось в два этапа: оценивались 2 месяца до внедрения протокола и 2 месяца после его внедрения. Результаты показали, что средняя продолжительность профилактики сократилась с 8,69 до 6,31 дня, а средние затраты на одного пациента снизились. Это привело к существенному снижению общих затрат на профилактику в масштабах всего отделения.
Важно отметить, что развитие клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения не только удлиняет время пребывания в стационаре в среднем на 8 дней, но и значительно повышает общую стоимость лечения за счет необходимости проведения дополнительных диагностических процедур (эндоскопия, ангиография), лечебных мероприятий (гемотрансфузия, эндоскопический гемостаз), интенсивного мониторинга. По некоторым оценкам, развитие кровотечения увеличивает стоимость лечения пациента в 3-4 раза, что делает профилактику у больных высокого риска экономически оправданной, несмотря на затраты на профилактические препараты.
От автора
Проблема стресс-повреждений желудка у реанимационных больных остается одним из серьезных вызовов современной медицины критических состояний. Мультифакторная этиология этого осложнения, включающая воздействие кислоты и ишемию стенки желудка, требует комплексного подхода к профилактике и лечению. Основными стратегиями являются обеспечение адекватной перфузии органов и защита слизистой оболочки путем повышения рН желудочного содержимого.
Профилактика стресс-повреждений желудка – это не просто назначение антисекреторного препарата, а комплекс мероприятий, направленных на поддержание гомеостаза в условиях критического состояния. Только такой интегративный подход позволит минимизировать риск развития этого осложнения и улучшить исходы лечения наших наиболее тяжелых пациентов.
