Содержание
Множественная миелома представляет собой системное онкогематологическое заболевание, при котором наблюдается широкий спектр нарушений системы гемостаза. Эти расстройства создают уникальный клинический парадокс: пациенты одновременно подвержены как повышенному риску кровотечений, так и тромботических осложнений. Нарушения гемостаза, включая тромбоцитопению, коагулопатии и тромбофилию, хорошо документированы при множественной миеломе, причем эти аномалии могут быть частично связаны с терапией, включая тромбоцитопению после лечения ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб и карфилзомиб, или тромбозы, связанные с иммуномодулирующими препаратами, такими как талидомид и леналидомид. Современное понимание механизмов этих нарушений постоянно расширяется благодаря новым исследованиям, раскрывающим роль микроокружения костного мозга, внеклеточных везикул и дисфункции клеточных элементов крови. В данной статье представлен детальный анализ механизмов нарушения гемостаза при множественной миеломе, основанный на последних научных данных, с акцентом на практические аспекты диагностики и современные подходы к профилактике осложнений.
Патофизиология гемостатических нарушений
Первичный гемостаз и тромбоцитарные дисфункции
При множественной миеломе длительное время закрытия, измеренное с помощью PFA-100, было наиболее частым аномальным коагуляционным тестом, обнаруженным у 66% кровоточащих пациентов против 5% у некровоточащих, за которым следовали качественные дефекты фактора фон Виллебранда, обнаруженные у 34% против 1% в некровоточащей группе. Эти находки свидетельствуют о том, что нарушения первичного гемостаза играют центральную роль в развитии геморрагических осложнений.
Механизмы тромбоцитарной дисфункции многообразны. Гиперактивация тромбоцитов возникает как критический фактор, способствующий риску тромбозов, при этом повышенные уровни растворимого P-селектина или экспозиция фосфатидилсерина на поверхности клеток, два индикатора активации тромбоцитов, были зарегистрированы при впервые диагностированной множественной миеломе. Парадоксально, но несмотря на гиперактивацию, функциональная способность тромбоцитов часто снижена из-за взаимодействия с парапротеинами.
Приобретенный синдром фон Виллебранда
Одним из наиболее клинически значимых нарушений является приобретенный синдром фон Виллебранда (ПСфВ), который может предшествовать диагнозу миеломы на месяцы или даже годы. Приобретенный синдром фон Виллебранда является редким нарушением свертывания крови, характеризующимся более поздним возрастом начала без личного или семейного анамнеза кровоточивости.
Исследование показало, что отсутствие ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов было обнаружено у шести пациентов с множественной миеломой (15%), однако все шесть из них имели нормальные уровни антигена фактора фон Виллебранда. Это указывает на функциональный дефект, а не на количественный дефицит фактора.
Механизм развития ПСфВ при миеломе сложен. При этих расстройствах ПСфВ может развиваться через присутствие циркулирующих ингибиторных антител к фактору фон Виллебранда, которые формируют иммунные комплексы, приводя к клиренсу из циркуляции, адсорбции фактора опухолевыми клетками, повышенной деградации и снижению синтеза.
Дисбаланс генерации тромбина
Исследование показало, что у пациентов с множественной миеломой наблюдается несбалансированный гемостаз: с одной стороны, эндогенный тромбиновый потенциал до пика в цельной крови увеличен, что указывает на гиперкоагуляционное состояние, в то время как с другой стороны, время задержки и время до пика в генерации тромбина цельной крови удлинены. Этот дисбаланс объясняет парадоксальное сосуществование риска кровотечений и тромбозов.
Важно отметить, что генерация тромбина в отсутствие клеток крови была сопоставима между пациентами и контрольной группой, тогда как в цельной крови параметры генерации тромбина указывали как на гипо-, так и на гиперкоагуляционное состояние. Это подчеркивает критическую роль клеточных элементов в патогенезе коагулопатии.
Нарушения вторичного гемостаза
Дисфибриногенемия и гипофибриногенемия
Взаимодействие парапротеинов с фибриногеном представляет собой один из наиболее частых механизмов нарушения коагуляции. Аномальные коагуляционные свойства, указывающие на дисфибриноген, были обнаружены в плазме 72-летнего мужчины с множественной миеломой, у которого была высокая концентрация парапротеина и удлиненное тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время и рептилазное время.
Механизм развития дисфибриногенемии связан с нарушением полимеризации фибрина. Скорость полимеризации фибриновых мономеров была снижена в плазме пациента по сравнению с контрольной плазмой, и хотя очищенный фибриновый мономер, приготовленный из фибриногена пациента, полимеризовался нормально, добавление очищенного парапротеина вызывало дозозависимое снижение скорости полимеризации.
Пациенты с множественной миеломой подвержены риску приобретенной дисфибриногенемии из-за вмешательства парапротеинов в коагуляционный путь. При этом важно, что рептилазное время и тромбиновое время полезны в диагностике дисфибриногенемии.
Ингибиторы коагуляционных факторов
Помимо прямого влияния на фибриноген, парапротеины могут действовать как ингибиторы различных факторов свертывания. В редких случаях множественной миеломы, осложненной тяжелым кровотечением, были идентифицированы парапротеины со специфичностью к тромбину и фактору VIII.
Синдром повышенной вязкости крови
Синдром гипервискозности представляет собой потенциально жизнеугрожающее осложнение миеломы. Синдром гипервискозности возникает у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, которые секретируют высокие уровни парапротеина, и наиболее часто наблюдается при макроглобулинемии Вальденстрема, поражая 10-30% пациентов, и был зарегистрирован у 2-6% пациентов с множественной миеломой.
Патофизиология синдрома связана с физическими свойствами парапротеинов. Нормальная относительная вязкость сыворотки варьирует от 1,4-1,8 единиц, симптомы обычно не наблюдаются при вязкости менее 4 единиц, и синдром гипервискозности обычно требует вязкости более 5 единиц.
IgG каппа является наиболее распространенным типом множественной миеломы, за которым следует IgA, и поскольку эти моноклональные белки намного больше обычных, почки не могут эффективно удалить их из кровотока. Это приводит к загущению крови и нарушению микроциркуляции.
Клинические проявления включают триаду симптомов: кровотечения из слизистых оболочек, неврологические нарушения и изменения зрения. Кровотечение из слизистых может происходить из-за удлинения времени кровотечения, вызванного миеломными белками, мешающими функции тромбоцитов.
Влияние современной терапии на гемостаз
Ингибиторы протеасом
Тромбоцитопения является частым побочным эффектом терапии ингибиторами протеасом. Бортезомиб, ингибитор протеасом с эффективностью при множественной миеломе, связан с тромбоцитопенией, причина и кинетика которой отличаются от таковых у стандартных цитотоксических агентов.
Механизм тромбоцитопении уникален. Среднее количество тромбоцитов снижалось примерно на 60% во время лечения, но быстро восстанавливалось между курсами лечения циклическим образом. При этом среди респондеров количество тромбоцитов до лечения значительно увеличивалось во время последующих циклов терапии.
Исследования показывают, что кинетика и механизм тромбоцитопении отличаются от таковых, наблюдаемых при стандартной цитотоксической терапии, включая более короткое время восстановления, отсутствие летального цитотоксического эффекта бортезомиба на мегакариоциты костного мозга и отсутствие кумулятивной или стойкой тромбоцитопении.
Иммуномодулирующие препараты
Леналидомид и другие иммуномодуляторы значительно повышают риск венозной тромбоэмболии. Лечение иммуномодулирующими агентами, такими как леналидомид и дексаметазон, увеличило распространенность венозной тромбоэмболии при множественной миеломе, при этом наблюдалось двух-четырехкратное увеличение активности тромбоцитов у пациентов, получавших леналидомид.
Диагностический подход
Оценка системы гемостаза у пациентов с миеломой должна быть комплексной. По крайней мере один лабораторный параметр гемостаза был аномальным у всех 29 (100%) пациентов с миеломой в одном из исследований.
Базовое обследование должно включать:
- Рутинные тесты коагуляции: Наиболее частым аномальным скрининговым параметром было активированное частичное тромбопластиновое время.
- Оценка первичного гемостаза: Время закрытия на анализаторе PFA-100 является наиболее чувствительным тестом для выявления дисфункции тромбоцитов.
- Специальные исследования: При подозрении на ПСфВ необходимо определение активности и антигена фактора фон Виллебранда, а также ристоцетин-кофакторной активности.
- Маркеры тромбоза: D-димер был наиболее распространенным протромботическим маркером, будучи повышенным у 22 (75,9%) пациентов.
При синдроме гипервискозности критическое значение имеет измерение вязкости плазмы. Симптомы синдрома гипервискозности обычно появляются, когда вязкость сыворотки превышает 4,0-5,0 сП, что соответствует сывороточному IgM ~3 г/дл, сывороточному IgG 4 г/дл и сывороточному IgA 6 г/дл.
Терапевтические стратегии
Лечение острых кровотечений
При кровотечениях, связанных с ПСфВ, внутривенный иммуноглобулин, концентрат фактора фон Виллебранда/фактора свертывания VIII (человеческий), химиотерапия, направленная на миелому, и трансплантация аутологичных стволовых клеток показали эффективность.
Для пациентов с дисфибриногенемией ключевым является лечение основного заболевания. Терапевтический плазмаферез выполнялся с использованием плазмы с коррекцией вязкости плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени, кровотечение было остановлено.
Профилактика тромботических осложнений
Использование инструментов оценки риска для стратификации пациентов и выбор препаратов, таких как аспирин или низкомолекулярный гепарин, в соответствии с международными рекомендациями является важным шагом для предотвращения и лечения кровотечений и тромботических осложнений.
Современные подходы включают индивидуализированную оценку риска с учетом факторов пациента и особенностей терапии. Прямые оральные антикоагулянты становятся все более предпочтительными в клинической практике из-за их хорошей клинической эффективности и удобства без необходимости рутинного мониторинга.
Лечение синдрома гипервискозности
Плазмаферез является методом выбора для начального лечения и стабилизации синдрома гипервискозности, вызванного парапротеинемиями. Процедура быстро снижает вязкость сыворотки путем удаления циркулирующих парапротеинов.
Важно отметить, что хотя эти методы лечения полезны в острой фазе, они обычно не изменяют прогноз заболевания, которое является основной этиологией. Поэтому необходимо немедленное начало специфической противомиеломной терапии.
Особенности ведения пациентов
Междисциплинарный подход критически важен для оптимального ведения пациентов с нарушениями гемостаза при миеломе. Комплексные гемостатические оценки для вновь диагностированных или нелеченных пациентов с множественной миеломой имеют решающее значение для выявления основных первичных или вторичных нарушений гемостаза.
Регулярный мониторинг параметров гемостаза необходим не только на этапе диагностики, но и в процессе лечения. Длительное время закрытия и приобретенный синдром фон Виллебранда были связаны с прогрессированием заболевания, определяемым динамикой соотношений свободных легких цепей сыворотки, уровнем креатинина сыворотки, бета-2 микроглобулином, ЛДГ и инфильтрацией костного мозга.
Особое внимание следует уделять пациентам, получающим комбинированную терапию. Хотя современные терапевтические агенты, используемые для лечения множественной миеломы, последовательно демонстрировали приемлемый профиль безопасности со значительными и клинически значимыми преимуществами, тромбозы и кровотечения у пациентов с множественной миеломой также могут быть связаны с химиотерапией.
Важным аспектом является то, что ответ на миеломную терапию часто коррелировал с нормализацией параметров коагуляции, что подчеркивает важность эффективного контроля основного заболевания для коррекции гемостатических нарушений.
Прогностическое значение
Нарушения гемостаза имеют важное прогностическое значение. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 1,88 года для пациентов, у которых развилась связанная с лечением тромбоцитопения в течение шестидесяти дней после начала терапии первой линии, по сравнению с 2,64 года у пациентов, у которых она не развилась.
Аналогично, в ретроспективном одноцентровом исследовании синдрома гипервискозности у 39 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой медиана общей выживаемости составила 3,6 года по сравнению с 7,7 года у пациентов с множественной миеломой без синдрома гипервискозности.
Множественная миелома характеризуется сложным спектром нарушений гемостаза, требующих персонализированного подхода к диагностике и лечению. Понимание механизмов этих нарушений, от дисфункции тромбоцитов до приобретенных коагулопатий, является основой для эффективной профилактики и терапии геморрагических и тромботических осложнений. Современные методы лечения миеломы, хотя и высокоэффективны в контроле основного заболевания, могут дополнительно модулировать систему гемостаза, что требует тщательного мониторинга и коррекции терапевтической стратегии. Дальнейшие исследования направлены на разработку более точных предиктивных моделей и целенаправленных вмешательств для улучшения исходов у этой сложной категории пациентов.
Источники:
- https://www.frontiersin.org/journals/hematology/articles/10.3389/frhem.2025.1435193/full — Аномалии первичного и вторичного гемостаза.
- https://ashpublications.org/blood/article/120/5/947/30255/Proteasome-inhibitors-in-multiple-myeloma-10-years — Ингибиторы протеасом при миеломе.
- https://haematologica.org/article/view/4649 — Приобретенная дисфибриногенемия при миеломе
Автор статьи: гематолог, врач высшей категории, Иващенко Анна Викторовна — о враче.
