Содержание
Коронавирусная инфекция COVID-19 изменила представление медицинского сообщества о вирусных заболеваниях, продемонстрировав уникальную способность провоцировать не только респираторные нарушения, но и масштабные тромботические осложнения. С первых месяцев пандемии стало очевидно, что у значительной части пациентов развивается специфическая коагулопатия, которая принципиально отличается от классического ДВС-синдрома при сепсисе. Венозные тромбоэмболии регистрируются у 17-31% госпитализированных больных, тогда как у пациентов отделений интенсивной терапии эти показатели достигают 47%. Легочные микротромбозы обнаруживаются в девять раз чаще, чем при гриппе, а риск тромбоэмболии легочной артерии повышается в три раза по сравнению с острым респираторным дистресс-синдромом другой этиологии. Ситуация усугубляется тем, что тромботические нарушения не исчезают после выздоровления — у 75% пациентов прокоагулянтное состояние сохраняется через три месяца, у половины через полгода, а у трети даже спустя год после болезни. Понимание механизмов этой патологии критически важно для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения, способных предотвратить инфаркты, инсульты и внезапную смерть у миллионов переболевших людей во всем мире.
Триада патологических механизмов
Коагулопатия при COVID-19 развивается через взаимодействие трех ключевых механизмов: эндотелиальной дисфункции, гипервоспалительного иммунного ответа и гиперкоагуляции.
SARS-CoV-2 проникает в клетки эндотелия через рецептор АПФ2, что приводит к прямому вирусному повреждению сосудистой стенки. Инфицированные эндотелиоциты подвергаются апоптозу, обнажая субэндотелиальные ткани. Снижение экспрессии АПФ2 нарушает баланс между ангиотензином II и ангиотензином 1-7, усиливая вазоконстрикцию и провоспалительные процессы. Развивается эндотелиопатия с высвобождением прокоагулянтных факторов из телец Вейбеля-Паладе.
Эндотелиальная дисфункция запускает избыточную воспалительную реакцию. Цитокиновый шторм с повышением интерлейкинов-6, -8 и фактора некроза опухоли активирует систему комплемента и тканевой фактор на макрофагах. Интерлейкин-6 индуцирует экспрессию тканевого фактора, инициирующего каскад свертывания крови и генерацию тромбина.
Гиперкоагуляционное состояние характеризуется повышением фибриногена, фактора VIII и фактора Виллебранда при парадоксально нормальном количестве тромбоцитов. Резко возрастает уровень D-димера, что коррелирует с тяжестью заболевания и летальностью. Фибринолиз подавляется из-за повышения ингибитора активатора плазминогена-1.
Нейтрофильные внеклеточные ловушки и иммунотромбоз
Критическую роль в патогенезе тромбозов играет избыточное образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ). Это трехмерные структуры из деконденсированного хроматина, декорированные гистонами и антимикробными белками, которые нейтрофилы выбрасывают для захвата патогенов.
При COVID-19 нейтрофилы приобретают низкоплотный фенотип, склонный к спонтанному НВЛ-образованию. Уровни комплексов миелопероксидаза-ДНК и цитруллинированного гистона H3 в плазме повышаются пропорционально тяжести заболевания. Аутопсийные исследования демонстрируют массивную обструкцию легочных микрососудов агрегатами НВЛ с инфильтрацией нейтрофилов и тромбоцитов.
НВЛ создают каркас для отложения факторов свертывания, непосредственно активируя внешний путь коагуляции через связывание с ДНК. Сериновые протеазы в НВЛ расщепляют ингибиторы пути тканевого фактора. Гистоны активируют эндотелий и тромбоциты через TLR2 и TLR4. Тромбоцитарный фактор 4, высвобождаемый из активированных тромбоцитов, связывается с НВЛ, делая их устойчивыми к деградации ДНКазой, что формирует порочный круг прокоагулянтного каскада.
Микрососудистый тромбоз и органная недостаточность
Легкие становятся эпицентром тромботического повреждения. Развивается специфическая легочная внутрисосудистая коагулопатия с образованием микротромбов в альвеолярных капиллярах. Массивное интраальвеолярное фибринообразование нарушает газообмен. Локальная гипоксия усугубляет ситуацию через HIF-зависимые сигнальные пути, увеличивая экспрессию тканевого фактора и подавляя фибринолиз.
Маркеры легочной гипертензии и правожелудочковой дисфункции — тропонины и BNP — повышаются у большинства тяжелобольных. При аутопсиях обнаруживается кардиомегалия и дилатация правого желудочка без коронарного тромбоза, что указывает на субострую легочную гипертензию как причину повреждения миокарда. Левожелудочковая диастолическая и правожелудочковая систолическая функции нарушены у пациентов с повышенными тропонинами.
Церебральные тромботические осложнения включают ишемические инсульты, тромбоз венозных синусов и микроваскулярные окклюзии. Почечное повреждение связано с микротромбозом клубочковых капилляров на фоне эндотелиального повреждения.
Лабораторные маркеры и диагностика
Повышение D-димера является наиболее значимым и ранним лабораторным признаком коагулопатии. Уровень D-димера выше 1000 нг/мл ассоциирован с тяжелым течением, необходимостью искусственной вентиляции и высокой летальностью. Прогрессивное нарастание показателя предсказывает неблагоприятный исход. У пациентов с превышением D-димера более чем в шесть раз смертность снижалась на 48% при антикоагулянтной терапии.
Умеренное удлинение протромбинового времени отмечается у 20-50% госпитализированных больных. Уровни фибриногена обычно нормальные или повышенные, в отличие от классического ДВС-синдрома при сепсисе. Тромбоцитопения выражена меньше, чем при септической коагулопатии, но ее развитие коррелирует с плохим прогнозом.
Рекомендуется мониторинг коагуляционных параметров каждые 2-3 дня: D-димер, протромбиновое время, количество тромбоцитов и фибриноген. Для стратификации риска используется шкала SIC: пациенты с баллами ≥4 или значительным повышением D-димера требуют интенсивной тромбопрофилактики. Визуализация при подозрении на венозный тромбоз включает ультразвуковое исследование вен, КТ-ангиографию легких или эхокардиографию.
Антикоагулянтная терапия в острую фазу
Профилактическая антикоагулянтная терапия рекомендована всем госпитализированным пациентам с COVID-19 при отсутствии противопоказаний. Препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины в стандартных профилактических дозах. Эноксапарин назначается в дозе 40 мг подкожно один раз в сутки (или 30 мг при клиренсе креатинина 15-30 мл/мин).
При недоступности НМГ используется нефракционированный гепарин по 5000 ЕД подкожно 2-3 раза в сутки. У критически больных в отделениях интенсивной терапии может потребоваться внутривенное введение нефракционированного гепарина с контролем АЧТВ. Прямые пероральные антикоагулянты не рекомендованы из-за гемодинамической нестабильности пациентов, высокой частоты лекарственных взаимодействий и острого почечного повреждения.
Метаанализы продемонстрировали, что профилактические дозы антикоагулянтов снижают госпитальную смертность на 17-58%. Прямое сравнение терапевтических и промежуточных доз с профилактическими не выявило преимуществ по влиянию на смертность, но ассоциировалось с повышенным риском кровотечений. Поэтому интенсификация антикоагуляции показана только при подтвержденных тромбоэмболических осложнениях или при очень высоком риске по данным D-димера и шкал риска.
Антиагреганты (аспирин) не рекомендованы для профилактики венозных тромбоэмболий при COVID-19. Они могут применяться у пациентов с существующими показаниями, такими как острый коронарный синдром или ишемическая болезнь сердца со стентированием коронарных артерий.
Постковидная коагулопатия и долгосрочные риски
Проспективные исследования показывают персистирование протромботических нарушений у значительной части выздоровевших. Прокоагулянтное состояние, определяемое по повышению фибриногена более 400 мг/дл, D-димера более 500 нг/мл, количества тромбоцитов более 450×10⁹/л или снижению максимального лизиса сгустка менее 2%, выявляется у 75% пациентов через три месяца, у 50% через полгода и у 30% через 12-18 месяцев после острой инфекции.
В постковидный период сохраняются маркеры эндотелиальной дисфункции — повышенные уровни фактора Виллебранда и тромбомодулина. Нейтрофилы демонстрируют аномальный фенотип с увеличением низкоплотных гранулоцитов, пониженной экспрессией CD10 и повышенной склонностью к НВЛ-образованию. Формирование тромбоцит-нейтрофильных агрегатов остается повышенным.
Обнаруживаются персистирующие фибриноидные микросгустки, устойчивые к фибринолизу из-за повышенных уровней α2-антиплазмина. Эти микротромбы способны блокировать микрокапилляры, нарушая кислородный обмен на тканевом уровне. Исследования методом позитронно-эмиссионной томографии демонстрируют перфузионные аномалии в легких и головном мозге пациентов с длительным COVID.
Крупное шведское исследование показало значительно повышенную частоту тромбоза глубоких вен и легочной эмболии в течение 180 дней после острой фазы COVID-19 по сравнению с неинфицированными. Риск был особенно высок у пациентов, перенесших тяжелую форму заболевания. Самый опасный период для тромбоэмболических осложнений, инфаркта и инсульта наступает через 2-3 месяца после болезни.
Стратегии профилактики после выздоровления
Продолжительность антикоагулянтной профилактики после выписки из стационара остается предметом дискуссий. Рекомендуется индивидуальный подход на основе оценки тромботического риска и риска кровотечения. Факторы, ассоциированные с персистированием прокоагулянтного состояния: пожилой возраст, тяжесть острой фазы, сохранение симптомов постковидного синдрома, высокие уровни D-димера и фибриногена.
У пациентов из групп высокого риска — с ограниченной мобильностью, ожирением, онкологическими заболеваниями, предшествующими венозными тромбозами, недавними хирургическими вмешательствами — продленная тромбопрофилактика НМГ в течение 2-6 недель после выписки может быть оправдана. Альтернативой являются прямые пероральные антикоагулянты (ривароксабан 10 мг раз в сутки) при стабильной функции почек и отсутствии лекарственных взаимодействий.
Через 2-3 недели после выписки рекомендовано выполнение расширенной коагулограммы с определением протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, фибриногена, антитромбина III и уровня D-димера. При негативной динамике — персистирующем повышении D-димера выше 1000 нг/мл или снижении фибриногена менее 2 г/л — антикоагулянтная терапия продолжается под контролем коагулологических показателей.
Немедикаментозные меры включают адекватную гидратацию (1,5-2 литра воды в день), раннюю мобилизацию и физическую активность после выздоровления, использование компрессионного трикотажа при длительных перелетах или иммобилизации. Вакцинация может снижать риск постковидного синдрома и его тромботических проявлений, хотя исследования продолжаются.
Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом или артериальной гипертензией требуется тщательное динамическое наблюдение кардиолога и терапевта в течение как минимум года после перенесенной инфекции для своевременного выявления и коррекции тромботических осложнений.
Часто задаваемые вопросы
Нужно ли принимать антикоагулянты, если болею COVID-19 дома в легкой форме?
Ответ гематолога: В 90% случаев амбулаторным пациентам с легким течением COVID-19 антикоагулянты не требуются. Если вы сохраняете физическую активность и ходите по квартире, риск тромбоза минимальный. Антикоагулянты при домашнем лечении назначаются только при наличии дополнительных факторов риска: возраст старше 60 лет, ожирение, онкологическое заболевание, прием контрацептивов у женщин, предшествующие тромбозы, недавние операции или длительная иммобилизация. Решение о назначении принимает только врач после оценки индивидуальных рисков. Важно пить достаточно жидкости (1,5-2 литра воды в день) и сохранять посильную двигательную активность.
D-димер после COVID-19 повышен до 1500 нг/мл. Как долго нужно принимать антикоагулянты и когда можно их отменить?
Ответ гематолога: Повышенный D-димер после COVID-19 — серьезный признак сохраняющегося риска тромбообразования. При уровне 1500 нг/мл (втрое выше нормы) рекомендуется продолжение антикоагулянтной терапии от двух недель до 45 дней после выздоровления, в зависимости от тяжести инфекции. Через 2-3 недели необходимо повторно сдать коагулограмму и D-димер: если показатели нормализовались — врач может принять решение об отмене, если D-димер остается выше 1000 нг/мл — терапию продолжают еще на 2-4 недели. Самостоятельно отменять препараты опасно, так как самый критический период для тромботических осложнений наступает через 2-3 месяца после болезни. Для пациентов с тяжелым течением антикоагулянтная терапия может продолжаться до трех месяцев под регулярным лабораторным контролем.
Врач назначил эликвис (апиксабан), но я прочитал про побочные эффекты и боюсь принимать. Может, D-димер сам нормализуется?
Ответ гематолога: Риск тромбоза при высоком D-димере после COVID-19 значительно превышает риск побочных эффектов от правильно подобранной антикоагулянтной терапии. D-димер может расти без лечения, приводя к формированию тромбов и жизнеугрожающим осложнениям — инфаркту, инсульту или тромбоэмболии легочной артерии. Современные прямые оральные антикоагулянты имеют предсказуемый эффект и относительно безопасный профиль: крупные кровотечения возникают менее чем у 2% пациентов при профилактических дозах, тогда как риск тромбоза без лечения составляет 20-30%. Важно избегать травм и при появлении кровоточивости десен, синяков или крови в выделениях немедленно обратиться к врачу. Народные методы и физическая активность полезны как дополнение, но не заменяют медикаментозную терапию при значимом повышении D-димера.
Можно ли заменить антикоагулянты обычным аспирином? Слышал, что он тоже разжижает кровь
Ответ гематолога: Нет, аспирин и антикоагулянты — принципиально разные группы препаратов, и они не взаимозаменяемы при COVID-19. Антикоагулянты (гепарины, апиксабан, ривароксабан) блокируют факторы свертывания и предотвращают формирование фибриновых сгустков, что эффективно для профилактики венозных тромбоэмболий. Аспирин относится к антиагрегантам и снижает склеивание тромбоцитов, что важно для профилактики артериальных тромбозов при атеросклерозе, но при COVID-19 основная проблема — венозные тромбозы, где аспирин малоэффективен. Аспирин показан только пациентам, которые уже принимали его до COVID-19 по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Заменять антикоагулянты аспирином категорически нельзя — это не обеспечит необходимую защиту и может создать ложное чувство безопасности.
Выписали из больницы после COVID-пневмонии, назначили продолжить антикоагулянты. Но я уже чувствую себя хорошо — действительно ли нужно их принимать?
Ответ гематолога: Да, продолжение антикоагулянтной терапии после выписки критически важно, даже если субъективно вы чувствуете себя хорошо. COVID-19-пневмония вызывает длительные нарушения в системе свертывания крови, которые сохраняются неделями и месяцами после клинического выздоровления, а улучшение самочувствия не означает нормализацию коагуляционных параметров. Риск венозных тромбоэмболических осложнений остается повышенным в течение 3-6 месяцев после выписки, причем самый опасный период — именно 2-3 месяца после болезни, когда внезапные летальные исходы от тромбоэмболии легочной артерии чаще всего случаются у пациентов, самовольно прекративших прием антикоагулянтов. Назначенная терапия направлена на растворение микротромбов в легких, профилактику новых тромбозов и предотвращение фиброзных изменений. Рекомендованная длительность приема — от 14 до 45 дней в зависимости от тяжести пневмонии, и строго следуйте назначениям врача, не отменяя препараты без согласования.
Автор статьи: гематолог, врач высшей категории, Иващенко Анна Викторовна — о враче.
