Содержание
В практике мужского здоровья нередко встречаются ситуации, когда патологические состояния образуют порочный круг взаимоотягощения. Одним из таких клинических сценариев является сочетание хронического простатита и андрогенного дефицита – состояний, каждое из которых существенно снижает качество жизни пациента. Долгое время эти заболевания рассматривались изолированно, однако накапливающиеся данные позволяют увидеть между ними патогенетические взаимосвязи, открывающие новые терапевтические возможности.
Современная урология и эндокринология находятся на пороге важного понимания: лечение гипогонадизма может оказывать положительное влияние не только на классические маркеры андрогенного дефицита, но и на течение сопутствующего хронического простатита. Примечательно, что у 17–60% пациентов с длительно текущим хроническим простатитом обнаруживается сниженный уровень тестостерона. Эта ассоциация имеет патофизиологическое обоснование: при дефиците тестостерона снижается экспрессия гена NO-синтазы в тканях простаты, что приводит к ухудшению простатического кровотока и поддержанию хронического воспаления.
В свете этих данных представляется перспективным исследовать, как современные методы коррекции андрогенного дефицита влияют на симптоматику хронического простатита. Трансдермальная доставка тестостерона, в частности применение 1%-ного геля тестостерона (Андрогель®), зарекомендовала себя как эффективный и безопасный метод андрогенной терапии, но его влияние на сочетанную патологию простаты требовало дополнительного изучения.
Мультицентровое наблюдательное исследование, проведенное в 80 амбулаторных центрах России, было призвано выяснить влияние 1%-ного геля тестостерона на параметры качества жизни, эректильную функцию и симптоматику хронического простатита у мужчин с сопутствующим гипогонадизмом.
Материалы и методы исследования
Дизайн исследования предполагал неинтервенционный характер наблюдения за пациентами, которым был назначен 1%-ный гель тестостерона (Андрогель®) в рамках повседневной клинической практики. Важным условием было то, что решение о назначении препарата принималось врачом независимо от включения пациента в исследование. Программа получила одобрение Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, Хельсинкской декларации и локальными регуляторными требованиями. Все участники подписали информированное согласие, подтверждающее их добровольное участие.
Сбор медицинских данных осуществлялся урологами и эндокринологами амбулаторного звена из 80 центров, расположенных в различных городах России, с мая по октябрь 2017 года. География исследования охватывала как крупные города (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Новосибирск), так и региональные центры (Астрахань, Волгоград, Иркутск, Краснодар, Пермь, Симферополь и др.), что обеспечивало репрезентативность выборки.
В исследовании приняли участие 403 пациента с различными формами хронического простатита: 188 пациентов (46,7%) с бактериальной формой, 180 пациентов (44,7%) с абактериальной формой и 35 пациентов (8,7%) с неустановленной формой. Практически все участники (401 человек) завершили программу наблюдения – лишь двое (0,5%) выбыли из исследования из-за неявки на контрольные визиты. Такой высокий показатель комплаентности (99,5%) может свидетельствовать о хорошей переносимости терапии и заинтересованности пациентов в лечении.
Включение в исследование требовало соответствия следующим критериям: мужской пол, возраст старше 18 лет, установленный диагноз дефицита тестостерона (гипогонадизма) согласно действующим рекомендациям и стандартам, наличие хронического простатита, подтвержденного в соответствии с принятыми диагностическими критериями, а также начало терапии препаратом Андрогель® менее 1 месяца до момента подписания информированного согласия. Критериями невключения служили любые противопоказания, перечисленные в официальной инструкции по медицинскому применению препарата Андрогель®.
Пациентам назначался препарат Андрогель® (1%-ный гель тестостерона в пакетиках) согласно Клиническим рекомендациям и инструкции по медицинскому применению. Гель наносился на сухую, чистую кожу плеч, надплечий и/или живота. Для определения оптимальной дозы проводилась регулярная оценка концентрации общего тестостерона в крови через 1 и 3 месяца после начала лечения. При недостаточности дозы 50 мг для поддержания уровня сывороточного тестостерона выше 12,1 нмоль/л доза увеличивалась до 100 мг. В случаях, когда при дозе 100 мг уровень тестостерона превышал референсные значения, дозу снижали до 50 мг. Случаев превышения нормы тестостерона при применении дозы 50 мг в исследовании зарегистрировано не было.
Период наблюдения за участниками составил 3 месяца. После сбора исходных данных предусматривались два контрольных визита: через 1 месяц и через 3 месяца от начала терапии. Допустимое отклонение от запланированных дат визитов составляло не более 4 дней.
Эффективность лечения оценивалась путем определения уровня общего тестостерона методом иммуноферментного анализа на каждом визите. Пороговым значением, разграничивающим нормальный и сниженный уровни общего тестостерона, было принято 12,1 нмоль/л в соответствии с современными рекомендациями. Кроме того, отслеживалась динамика массы тела и окружности талии пациентов (исходно и через 3 месяца терапии).
Для комплексной оценки состояния пациентов и эффективности терапии применялся набор валидированных опросников. Опросник AMS (Aging Males’ Symptoms) использовался для выявления и мониторинга психологических, соматических и сексуальных проблем, связанных с дефицитом тестостерона. Опросник МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной функции) позволял оценить влияние нарушений эрекции на сексуальную жизнь в течение предшествующих 4 недель. Опросник IPSS (Международная система суммарной оценки симптомов болезней предстательной железы) давал возможность получить субъективную информацию о выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания и их влиянии на качество жизни.
Для специфической оценки течения хронического простатита применялся индекс шкалы симптомов хронического простатита и синдрома тазовой боли у мужчин (NIH-CPSI). Этот инструмент считается необходимым и важнейшим в диагностической работе с пациентами, страдающими хроническим простатитом и синдромом хронической тазовой боли, поскольку он позволяет оценивать как тяжесть заболевания, так и эффективность проводимого лечения.
Оценка профиля переносимости и безопасности препарата Андрогель® проводилась через 1 и 3 месяца после начала терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. Это включало мониторинг уровня простатического специфического антигена (ПСА), показателей гематокрита, данных трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) предстательной железы, а также физикальное обследование грудных желез.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с помощью программного обеспечения SPSS 23 (IBM). Для анализа характера распределения данных применялись критерии Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Были рассчитаны изменения базовых показателей через 1 и 3 месяца терапии как в абсолютных, так и в процентных значениях с использованием парного t-теста, с расчетом медиан и 95% доверительного интервала (95% ДИ) для медианы. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
Проведенная андрогенная терапия, как и ожидалось, способствовала устранению дефицита тестостерона у всех пациентов, включенных в исследование. Интересно отметить, что соотношение пациентов, применявших препарат в суточной дозе 50 мг либо 100 мг, статистически значимо не изменилось на протяжении периода наблюдения, что может свидетельствовать о стабильности подобранных доз и отсутствии необходимости в их частой коррекции.
Уровень тестостерона демонстрировал статистически значимую положительную динамику на протяжении всего исследования. К завершению трехмесячного периода наблюдения концентрация тестостерона увеличилась в среднем на 6,9 нмоль/л (95% ДИ – 6,5–7,3) относительно исходных значений. Данный прирост обеспечивал достижение нормальных референсных значений у всех пациентов, что является главным индикатором эффективности заместительной терапии тестостероном.
Нормализация уровня тестостерона сопровождалась статистически значимым снижением массы тела и уменьшением окружности талии. Эти изменения согласуются с известными метаболическими эффектами тестостерона, который способствует уменьшению жировой массы и увеличению безжировой массы тела. Некоторыми исследователями было показано, что при заместительной терапии тестостероном наблюдается преимущественное снижение содержания висцерального жира, что клинически проявляется уменьшением окружности талии. Полученные результаты подтверждают благоприятное влияние нормализации уровня тестостерона на метаболический профиль пациентов.
Выраженность симптомов андрогенного дефицита, оцененная с помощью опросника AMS, также продемонстрировала статистически значимое снижение. В течение всего периода исследования суммарный балл по опроснику AMS снизился в среднем на 18,7 (95% ДИ – 17,5–19,9) балла, что отражает существенное улучшение психологических, соматических и сексуальных аспектов состояния пациентов.
Эректильная функция мужчин, включенных в исследование, также улучшилась, что выразилось в статистически значимом повышении среднего балла по опроснику МИЭФ-5 на 6,6 (95% ДИ – 6,1–7,1) к завершению периода наблюдения. Это улучшение является клинически значимым и свидетельствует о положительном влиянии нормализации уровня тестостерона на сексуальную функцию у мужчин с гипогонадизмом и хроническим простатитом.
Особенно интересными оказались результаты, демонстрирующие динамику симптомов со стороны предстательной железы. Оценка по опроснику NIH-CPSI, который специфически измеряет выраженность симптомов хронического простатита и синдрома тазовой боли у мужчин, снизилась в среднем на 10,8 (95% ДИ – 9,8–11,7) балла к концу первого месяца терапии и на 17,7 (95% ДИ – 16,5–18,9) балла к завершению трехмесячного периода наблюдения. Такое значительное снижение балла свидетельствует о существенном уменьшении выраженности болевого синдрома, дизурических явлений и повышении качества жизни пациентов.
Аналогичная положительная динамика наблюдалась и в отношении симптомов нижних мочевых путей, оцененных с помощью опросника IPSS. Суммарный балл IPSS снизился в среднем на 8,7 (95% ДИ – 7,9–9,4), а индекс качества жизни IPSS уменьшился на 2,0 (95% ДИ – 1,9–2,2) балла за период наблюдения. Эти изменения отражают клинически значимое улучшение мочеиспускания и общего качества жизни пациентов на фоне проводимой терапии.
Средняя продолжительность лечения тестостероном составила 92 дня. Важно отметить, что в ходе исследования не было зафиксировано ни одного серьезного нежелательного явления, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности применения 1%-ного геля тестостерона (Андрогель®) у мужчин с гипогонадизмом и хроническим простатитом.
Показатели гематокрита, уровня простатического специфического антигена (ПСА) и данные трансректального ультразвукового исследования предстательной железы оставались в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения у всех пациентов. Отсутствие патологических изменений со стороны грудных желез также свидетельствует о благоприятном профиле безопасности применения препарата у данной категории пациентов.
После завершения трехмесячного периода наблюдения терапию препаратом Андрогель® продолжили практически все пациенты, за исключением двух, данные о которых оказались недоступными. Столь высокий показатель продолжения терапии (99,5%) может свидетельствовать как о хорошей переносимости препарата, так и о субъективном ощущении его эффективности со стороны пациентов.
Обсуждение результатов
Учитывая уже доказанную в других исследованиях высокую эффективность применения препарата Андрогель® для коррекции андрогенного дефицита в условиях рутинной клинической практики, нормализация уровня тестостерона у мужчин, включенных в данное исследование, была ожидаемым результатом. Многочисленные исследования подтверждают, что трансдермальная форма доставки тестостерона обеспечивает физиологические уровни гормона в крови, избегая пиков и спадов, характерных для некоторых других форм заместительной терапии.
Проводимое лечение сопровождалось значительным регрессом симптомов гипогонадизма, что в очередной раз подтверждает высокую эффективность андрогенной терапии в отношении андрогендефицита и его клинических проявлений. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, демонстрирующих положительное влияние нормализации уровня тестостерона на психологические, соматические и сексуальные аспекты состояния мужчин с гипогонадизмом.
Одним из важных эффектов терапии препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом является изменение состава тела, характеризующееся уменьшением жировой массы и увеличением безжировой массы тела. В ряде исследований, посвященных применению тестостерона, было отмечено преимущественное снижение содержания висцерального жира, клинически проявляющееся уменьшением окружности талии. Эти метаболические эффекты тестостерона могут иметь важное значение для снижения кардиометаболического риска у мужчин с гипогонадизмом, учитывая, что висцеральное ожирение является одним из ключевых компонентов метаболического синдрома.
Полученные в исследовании данные о снижении массы тела и уменьшении окружности талии пациентов согласуются с этими представлениями и подтверждают благоприятное влияние нормализации уровня тестостерона на метаболический профиль. Следует отметить, что эти изменения наблюдались уже через 3 месяца терапии, что свидетельствует о достаточно быстром развитии метаболических эффектов тестостерона.
Значительный интерес представляют результаты, демонстрирующие положительное влияние коррекции андрогендефицита на эректильную функцию мужчин, включенных в исследование. Это согласуется с данными ранее проведенных ретроспективных исследований, в которых был зафиксирован благоприятный эффект заместительной терапии тестостероном в отношении либидо, эрекции и эякуляции. Международное многоцентровое проспективное исследование с участием 1493 мужчин показало, что тестостеронзаместительная терапия достоверно улучшает не только либидо и эректильную функцию, но и повышает эффективность терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа у пациентов с гипогонадизмом. Этот синергический эффект может быть особенно важен для пациентов с сочетанием гипогонадизма и эректильной дисфункции, у которых монотерапия ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа не всегда обеспечивает достаточный клинический эффект.
Наибольший интерес и новизну представляют результаты, свидетельствующие о снижении выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания, хронического простатита и синдрома тазовой боли на фоне нормализации уровня тестостерона. Эти данные указывают на перспективное направление применения андрогенной терапии – возможность ее использования в качестве дополнительного метода, повышающего эффективность лечения хронического простатита при его сочетании с гипогонадизмом.
Патофизиологическим обоснованием полученного эффекта может служить установленная взаимосвязь между уровнем тестостерона и экспрессией гена NO-синтазы в тканях простаты. При андрогендефиците наблюдается снижение экспрессии данного гена и, соответственно, уменьшение продукции оксида азота (NO), что приводит к нарушению простатической гемодинамики. Восстановление нормального уровня тестостерона способствует нормализации продукции NO, улучшению кровотока в предстательной железе и, как следствие, уменьшению выраженности воспалительных изменений.
Кроме того, тестостерон обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, которые могут оказывать дополнительное положительное влияние на течение хронического простатита. В экспериментальных исследованиях было показано, что тестостерон способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов и стимулировать синтез противовоспалительных медиаторов, что может способствовать разрешению хронического воспаления в простате.
Эффективность андрогенной терапии в отношении симптомов хронического простатита у мужчин с гипогонадизмом была продемонстрирована также в работах других авторов. Так, в исследовании Karazindiyanoğlu и соавт. (2008) было показано, что заместительная терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом и симптомами нижних мочевых путей приводила к статистически значимому снижению баллов по шкале IPSS уже через 1 месяц лечения, с дальнейшим улучшением через 6 месяцев. Аналогичные результаты были получены в исследовании Shigehara и соавт. (2011), где применение заместительной терапии тестостероном у мужчин с симптомами нижних мочевых путей и низким уровнем тестостерона сопровождалось улучшением показателей уродинамики и снижением баллов по шкале IPSS.
Важным аспектом проведенного исследования является подтверждение безопасности применения 1%-ного геля тестостерона (Андрогель®) у мужчин с хроническим простатитом и гипогонадизмом. Отсутствие серьезных нежелательных явлений, сохранение нормальных значений ПСА, гематокрита и данных ТРУЗИ предстательной железы на протяжении всего периода наблюдения свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата в данной клинической ситуации. Эти результаты согласуются с данными других исследователей, демонстрирующих безопасность применения заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом при условии соблюдения рекомендаций по мониторингу терапии и отсутствии противопоказаний к лечению.
Полученные результаты имеют важное практическое значение, поскольку они расширяют представления о возможностях терапевтического воздействия при хроническом простатите, сочетающемся с андрогенным дефицитом. Учитывая высокую распространенность обоих состояний среди мужского населения и их значительное негативное влияние на качество жизни, выявление дополнительных эффективных методов лечения представляется крайне актуальным.
Следует отметить, что данное исследование имело некоторые ограничения, в частности, отсутствие группы сравнения и неинтервенционный характер дизайна. Тем не менее, значительный объем выборки (403 пациента) и мультицентровый характер исследования (80 центров) повышают достоверность полученных результатов и возможность их экстраполяции на общую популяцию мужчин с сочетанием хронического простатита и гипогонадизма.
Полученные результаты открывают новые перспективы для изучения роли андрогенов в патогенезе хронического простатита и возможностей применения заместительной терапии тестостероном в комплексном лечении данного заболевания у мужчин с гипогонадизмом. Представляется целесообразным проведение дальнейших исследований, направленных на изучение долгосрочных эффектов андрогенной терапии у данной категории пациентов, а также на выявление предикторов эффективности такого лечения.
Особый интерес представляет изучение молекулярных механизмов, опосредующих влияние тестостерона на течение хронического простатита. Детальное понимание этих механизмов может способствовать разработке новых, более таргетных методов терапевтического воздействия при данной патологии.
Кроме того, перспективным направлением дальнейших исследований является изучение возможного синергического эффекта заместительной терапии тестостероном и традиционных методов лечения хронического простатита, таких как антибактериальная терапия, применение альфа-адреноблокаторов и нестероидных противовоспалительных средств. Выявление оптимальных схем комбинированной терапии может существенно повысить эффективность лечения хронического простатита у мужчин с сопутствующим гипогонадизмом.
Новая парадигма в лечении сочетанной патологии
Проведенное исследование демонстрирует эффективность и безопасность трансдермальной формы тестостерона – 1%-ного геля (Андрогель®) – для коррекции андрогенного дефицита (гипогонадизма) у мужчин с сопутствующим хроническим простатитом. На фоне проводимой терапии наблюдается не только нормализация уровня тестостерона и регресс симптомов гипогонадизма, но и улучшение половой функции, метаболических параметров, а также снижение выраженности симптомов хронического простатита и синдрома тазовой боли.
Полученные результаты позволяют рассматривать андрогенную терапию как важный компонент комплексного лечения мужчин с хроническим простатитом и сопутствующим гипогонадизмом. При наличии показаний к проведению заместительной терапии тестостероном (а именно, лабораторно подтвержденного снижения уровня тестостерона и клинических проявлений гипогонадизма) данный метод лечения может не только устранять проявления андрогенного дефицита, но и потенцировать эффективность основной терапии хронического простатита.
Практика лечения мужчин с хроническим простатитом и гипогонадизмом требует интегративного подхода, учитывающего взаимосвязь этих двух состояний и направленного на их комплексную коррекцию. Это позволит не только повысить эффективность терапии, но и существенно улучшить качество жизни пациентов, что является конечной целью любого лечебного вмешательства.
Возможно, пришло время пересмотреть существующие протоколы лечения хронического простатита у мужчин с гипогонадизмом, включив в них оценку андрогенного статуса и при необходимости – коррекцию выявленного дефицита. Такой подход позволит реализовать принцип персонализированной медицины, учитывающий индивидуальные особенности каждого пациента и направленный на достижение максимального терапевтического эффекта.
В свете полученных данных, трансдермальная форма тестостерона представляется оптимальным выбором для коррекции андрогенного дефицита у мужчин с хроническим простатитом, обеспечивая как эффективное восстановление нормального уровня тестостерона, так и благоприятное влияние на течение основного заболевания. Хорошая переносимость, удобство применения и отсутствие серьезных побочных эффектов делают 1%-ный гель тестостерона привлекательным методом лечения для данной категории пациентов.
Проведенное исследование не только подтверждает эффективность и безопасность применения трансдермальной формы тестостерона у мужчин с гипогонадизмом и хроническим простатитом, но и открывает новые перспективы для совершенствования подходов к лечению данной сочетанной патологии, обеспечивая лучшие клинические исходы и повышение качества жизни пациентов. Оно демонстрирует, что современный врач должен мыслить системно, рассматривая организм пациента как единое целое, где нарушение в одной системе неизбежно отражается на функционировании других. Именно такой холистический подход позволит достичь наилучших результатов в лечении сложных, мультифакторных заболеваний, к которым, несомненно, относится хронический простатит, особенно при его сочетании с андрогенным дефицитом.
