Содержание
Последнее десятилетие в урологической практике ознаменовалось ростом числа пациентов с бесплодием на фоне хронического воспаления предстательной железы. Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза простатита, одна из его форм – хронический простатит категории IV (асимптомный воспалительный простатит) – остается наименее изученной. Парадоксально, что распространенность данной патологии растет пропорционально развитию диагностических технологий, в то время как четкий алгоритм ведения таких пациентов до сих пор не разработан.
Исторически сложилось, что пациенты с асимптомной бактериоспермией «выпадали» из фокуса внимания клиницистов ввиду отсутствия субъективных жалоб. В современных реалиях, когда проблема бесплодия приобретает все более острый характер, игнорирование такого состояния становится недопустимым. Вопрос о необходимости антибактериальной терапии у данной категории больных остается дискутабельным. С одной стороны – наличие патогенных микроорганизмов в эякуляте теоретически требует эрадикации, с другой – избыточное применение антибиотиков приводит к нарастанию резистентности и потенциально негативно влияет на параметры спермограммы.
В данном контексте поиск альтернативных методов лечения асимптомной бактериоспермии, не связанных с системным применением антибактериальных препаратов, становится особенно актуальным. Иммуномодулирующие средства, в частности лиофилизированный лизат 18 штаммов уропатогенной E. coli (ОМ-89, Уро-Ваксом®), представляют собой перспективное направление в лечении данной категории пациентов. Имеющиеся данные по использованию ОМ-89 при других формах простатита демонстрируют значимый клинический эффект, однако его применение при категории IV хронического простатита до настоящего времени изучено недостаточно.
Хронический простатит представляет актуальную проблему в современной урологии, являясь наиболее распространенным урологическим заболеванием среди мужского населения. В связи с растущей частотой бесплодных браков все более актуальной становится проблема тактики ведения пациентов с асимптомной бактериоспермией – состоянием, которое классифицируется как хронический простатит категории IV. На сегодняшний день это наименее изученная категория пациентов с хроническим простатитом.
Классификация Национального института здоровья США (NIH) выделяет четыре формы хронического простатита. Если первым трем нозологическим формам посвящено огромное количество исследований и публикаций как в зарубежных, так и в отечественных научных изданиях, то о категории IV в доступной литературе имеются лишь единичные публикации. Ни европейские, ни отечественные клинические рекомендации не содержат четких указаний по диагностике и лечению пациентов с хроническим простатитом этой категории.
Специфическая симптоматика простатита у таких пациентов отсутствует, и они обычно попадают на прием к урологу по другим поводам: планирование беременности, бесплодие, инфекции мочеполовой системы супруги, повышенный уровень простатического специфического антигена (ПСА) или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В клинических рекомендациях последних лет бактериологический анализ эякулята служит обязательным методом диагностики мужского фактора бесплодия.
У многих урологов при выявлении асимптомной бактериоспермии возникает закономерный вопрос о дальнейшей тактике: назначать антибактериальную терапию, динамически наблюдать или использовать неантибактериальные схемы лечения? С учетом отсутствия ясности в вопросе этиологии большинства простатитов обоснованный подбор антибиотикотерапии и альтернативных методов лечения остается непростой задачей.
Некоторые исследователи опасаются, что в ходе динамического наблюдения у пациентов с асимптомной бактериоспермией при определенных неблагоприятных условиях может развиться острый бактериальный простатит или обостриться хронический бактериальный простатит из-за наличия несанированного резервуара микробных возбудителей. Более того, доказано, что супруг с асимптомной бактериоспермией является причиной подавления нормальной микрофлоры влагалища у жены, что ведет к увеличению частоты бактериального вагиноза. Последний, в свою очередь, часто становится причиной неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и мочевых путей у женщин, а в случае беременности может привести к внутриутробному инфицированию плода.
Согласно зарубежным и российским национальным клиническим рекомендациям, общепризнанным способом лечения бактериального простатита считается назначение препаратов фторхинолонового ряда. Однако бесконтрольное и порой необоснованное, т.е. без идентификации микроорганизма, вызывающего воспалительный процесс в предстательной железе, назначение антибактериальных препаратов в амбулаторной практике приводит к росту резистентных штаммов микроорганизмов, что существенно снижает эффективность антибактериального лечения – особенно у людей с иммуносупрессией.
В качестве альтернативы антибактериальной терапии в научной литературе описано применение лиофилизированного лизата 18 штаммов уропатогенной E. coli ОМ-89 (Уро-Ваксом®) у пациентов с бактериальным простатитом. Исследования демонстрируют хороший эффект препарата в качестве профилактики рецидивов после проведенного антибактериального лечения. Наиболее часто ОМ-89 применяется в комбинации с антибиотиками для лечения бактериальных простатитов категории II. Имеются данные о двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором ОМ-89 использовался при хроническом простатите категории III. Однако в доступной литературе не обнаружено сведений об использовании ОМ-89 при простатите категории IV.
Механизм действия ОМ-89 хорошо изучен. Доказано, что данный препарат вызывает выраженную дозозависимую пролиферацию лимфоцитов, усиливает образование активных кислородных радикалов, таких как супероксидный анион и перекись водорода, вызывающих деструкцию микроорганизмов. ОМ-89 активизирует макрофаги, повышая их способность к уничтожению не только бактерий, но и грибов, причем выраженность клинического эффекта прямо пропорциональна концентрации препарата. Результаты исследований достоверно показали, что ОМ-89 усиливает продукцию интерлейкина-1, повышает секрецию фактора некроза опухоли и интерлейкина-2.
Материалы и методы исследования
В урологической клинике Ивановской государственной медицинской академии (ИвГМА) в период с 2010 по 2015 год было проведено исследование с участием 106 мужчин с асимптомной бактериоспермией. Возрастной диапазон пациентов составил от 18 до 54 лет (медиана – 34 года). Из общего числа участников 71 пациент обратился по поводу бесплодия или планирования беременности, а 35 мужчин были направлены гинекологом в связи с неспецифическими инфекциями мочеполовой системы у супруги или после биопсии простаты.
Для объективной оценки эффективности различных методов лечения все пациенты были разделены на две равные группы, не отличающиеся по возрасту, результатам бактериологических анализов эякулята и выраженности лейкоспермии. Первая группа (53 человека) получала стандартную терапию фторхинолонами, вторая группа (53 человека) – лиофилизированный лизат 18 штаммов уропатогенной E. coli (ОМ-89, Уро-Ваксом®).
Всем участникам исследования до и после лечения был проведен бактериологический анализ спермы. Забор эякулята осуществлялся до назначения антибактериальной терапии в стерильные пробирки с транспортной средой с последующей доставкой в лабораторию в течение 1–2 часов с момента забора. Для исключения ложной бактериоспермии перед сбором спермы пациенты соблюдали строгий протокол подготовки, включавший предварительное мочеиспускание, обработку половых органов и рук мыльным раствором с последующей обработкой водным раствором хлоргексидина.
Бактериологический анализ спермы и определение чувствительности к антибиотикам выполнялись на базе бактериологической лаборатории ОБУЗ «Противотуберкулезный диспансер им. М. Б. Стоюнина» г. Иванова. Посев проб осуществлялся методом секторных посевов по Голду–Родоману на чашках Петри с кровяным агаром, а также на средах Эндо и Сабуро. По капле материала помещали в селенитовую или магниевую среду в соотношении 1:9 для накопления энтеропатогенных бактерий. Посевы инкубировались в термостате в течение 18–24 часов при температуре 35–37°C.
По окончании инкубации производился количественный учет и идентификация микроорганизмов, определялась концентрация аэробных, факультативно анаэробных и анаэробных бактерий. Чувствительность выделенных микроорганизмов определялась к основным антибиотикам разных групп. Пациентам с бесплодием выполнялась спермограмма, параметры которой оценивались по критериям Всемирной организации здравоохранения (WHO).
При первичном обследовании у всех пациентов была выявлена E. coli в количестве 10³ и более колониеобразующих единиц (КОЕ) в мл (медиана – 10⁵). Диагноз хронического простатита подтверждался данными трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) простаты, исследованием секрета предстательной железы или наличием лейкоспермии в спермограмме.
Пациенты первой группы получали в течение 3–4 недель фторхинолон, назначаемый в зависимости от максимальной чувствительности по данным антибиотикограммы. Пациенты второй группы получали ОМ-89 (Уро-Ваксом®) в стандартной дозировке в течение 3 месяцев.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0 и Excel 2010. Достоверность полученных данных анализировалась с использованием критерия знаков. Данные представлены в виде медианы с указанием интерквартильного размаха.
Результаты исследования
Проведенное исследование позволило получить ряд интересных результатов, демонстрирующих различия в эффективности применения фторхинолонов и препарата ОМ-89 у пациентов с асимптомной бактериоспермией.
Необходимо отметить, что штаммы E. coli, высеянные при первичном обследовании, имели высокую резистентность к основным антибактериальным препаратам. Это обстоятельство вызывает обоснованные опасения, поскольку может в будущем приводить к росту осложнений у данной категории пациентов и способствовать распространению резистентных штаммов в Ивановском регионе.
После проведенного лечения фторхинолонами в контрольном посеве E. coli не определялась у 45 пациентов (84,9%), в то время как у 8 мужчин (15,1%) она сохранялась. При этом только у 22 пациентов (41,5%) контрольный эякулят был стерилен или в нем высевались Staphylococcus и Streptococcus в незначимом количестве. У 23 мужчин (43,4%) вместо E. coli в контрольном эякуляте были выявлены другие патогенные микроорганизмы: Enterococcus – у 16 пациентов (30,2%), Enterobacter – у 3 (5,7%), Citrobacter – у 2 (3,8%), Klebsiella и Streptococcus – по одному пациенту.
Интересные данные были получены при анализе спермограмм до и после лечения фторхинолонами. Выявлено статистически достоверное снижение концентрации сперматозоидов. Показатели подвижности и морфологии статистически не изменились, однако отмечена тенденция к их ухудшению после курса антибактериальной терапии. После лечения только у 6 мужчин (11,3%) нормализовался уровень лейкоцитов в спермограмме или секрете простаты, у остальных пациентов этот параметр сохранялся выше нормы.
При анализе эффективности различных препаратов группы фторхинолонов наилучшие результаты после курса лечения отмечены у пациентов, получавших ломефлоксацин и левофлоксацин, по сравнению с офлоксацином и ципрофлоксацином.
У пациентов второй группы, получавших ОМ-89, исходно E. coli встречалась в ассоциации с Enterococcus у 14 мужчин (26,4%), со Staphylococcus – в 6 случаях (11,3%) и по 1 пациенту (1,9%) – с Proteus, Enterobacter и Streptococcus.
Динамика эрадикации E. coli на фоне приема ОМ-89 была следующей:
- Через месяц приема препарата эрадикация произошла у 37 пациентов (69,9%) (медиана КОЕ 1×10⁴), у 5 мужчин (9,4%) число КОЕ выросло, в 4 случаях (7,5%) снизилось и у 7 (13,2%) осталось без изменений
- Через 2 месяца E. coli в диагностически значимом титре высевалась только у 11 человек (20,7%) (медиана КОЕ 5×10³)
- Через 3 месяца – лишь у одного пациента
Через 3 месяца приема ОМ-89 в эякуляте высевались следующие микроорганизмы: Enterococcus – у 8 мужчин (15%) (медиана КОЕ 1×10⁴), Citrobacter – у 3 (5,6%) (медиана КОЕ 1×10⁷), Klebsiella – у 2 (3,7%) (медиана КОЕ 5×10⁵) и Staphylococccus – у 4 пациентов (7,5%) (медиана КОЕ 1×10⁶). Установлено, что через 3 месяца лечения спектр микроорганизмов изменился – исчез Proteus, появились Citrobacter и Klebsiella, а у Enterococcus и Staphylococccus снизилось количество КОЕ.
Сравнительный анализ результатов лечения показал, что после курса фторхинолонов стерильных посевов было намного меньше, чем после курса лечения ОМ-89. Кроме того, после лечения фторхинолонами появилось гораздо больше микроорганизмов с доказанной патогенностью в отношении простатита, чем после курса ОМ-89.
При анализе спермограмм до и после лечения выявлено статистически достоверное повышение концентрации сперматозоидов в 1 мл эякулята в группе пациентов, получавших ОМ-89, в то время как в группе фторхинолонов наблюдалось снижение данного показателя.
До лечения в группе, принимавших фторхинолоны, лейкоспермия наблюдалась у 41% пациентов, а после лечения – у 18% мужчин и сопровождалась сопутствующей бактериоспермией. В группе приема ОМ-89 до лечения лейкоспермия встречалась у 30%, а после лечения – у 28,5% пациентов и не сопровождалась бактериоспермией. Необходимо отметить, что в группе пациентов, получавших ОМ-89, в контрольном анализе появилась лейкоспермия, хотя в первичных анализах она отсутствовала, однако в дальнейшем она исчезла в течение месяца без дополнительной терапии.
Особый интерес представляют данные о фертильном статусе пациентов после проведенного лечения. Частота THB (Take Home Baby – отношение родившихся младенцев к количеству пролеченных пар) в естественном цикле для группы ОМ-89 составила 21% (все беременности закончились родами); для группы с лечением фторхинолонами – 7% (2 беременности из 4 закончились самопроизвольным прерыванием в первом триместре).
На протяжении всего курса лечения ОМ-89 не было отмечено ни одного случая развития побочных реакций, в том числе аллергических проявлений, что свидетельствует о высоком профиле безопасности данного препарата.
Дискуссия и обсуждение результатов
Полученные в ходе исследования данные позволяют утверждать, что терапия ОМ-89 в течение 3 месяцев у пациентов с асимптомной бактериоспермией имеет более выраженный эффект санации эякулята по сравнению с 3–4-недельным курсом фторхинолонов. После курса ОМ-89 по сравнению с фторхинолонами достоверно увеличивается концентрация сперматозоидов и наступает больше спонтанных беременностей, что является крайне важным результатом, особенно для пар, планирующих беременность.
Исследование выявило интересную закономерность: назначение 3–4-недельного курса фторхинолонов способствовало появлению в эякуляте вместо E. coli другой патогенной грамотрицательной флоры, такой как Proteus, Citrobacter, Klebsiella. Этот факт вызывает серьезные опасения, поскольку может свидетельствовать о негативном влиянии антибактериальной терапии на микробиом урогенитального тракта мужчин.
В современных условиях использование ранних фторхинолонов при лечении бессимптомной бактериоспермии не всегда позволяет получать эрадикацию микроорганизмов, несмотря на длительный курс приема. Это еще раз подтверждает необходимость поиска более эффективных схем лечения пациентов с хроническим простатитом категории IV.
Механизм действия ОМ-89 существенно отличается от действия антибиотиков. Препарат не оказывает прямого бактерицидного или бактериостатического эффекта, а модулирует иммунный ответ организма, повышая его способность к элиминации патогенных микроорганизмов. Это объясняет более длительный срок эрадикации E. coli при применении ОМ-89 по сравнению с фторхинолонами, но одновременно обеспечивает более стойкий результат и снижает риск колонизации урогенитального тракта другими патогенами.
Улучшение параметров спермограммы после курса ОМ-89, по-видимому, связано с отсутствием прямого негативного влияния на сперматогенез, которое отмечается при применении фторхинолонов. Кроме того, снижение воспалительного процесса в предстательной железе благоприятно сказывается на качестве спермы.
Высокий профиль безопасности ОМ-89, подтвержденный отсутствием побочных эффектов на протяжении трехмесячного курса лечения, делает данный препарат перспективным средством для длительной терапии хронического простатита категории IV, особенно у пациентов с репродуктивными планами.
Полученные результаты согласуются с данными других исследований, показавших эффективность ОМ-89 при лечении и профилактике рецидивов хронического простатита категорий II и III. Однако исследование впервые демонстрирует эффективность данного препарата при категории IV хронического простатита.
Важно отметить, что ограничение использования антибиотиков должно способствовать снижению селекции резистентных штаммов микроорганизмов и сохранению эффективности антибактериальных препаратов, прежде всего фторхинолонового ряда, для лечения более тяжелых инфекций. Кроме того, лечение мужчин с асимптомной бактериоспермией может способствовать снижению частоты бактериального вагиноза и неспецифических вагинитов, а также рецидивирующих инфекций мочевых путей у половых партнерш.
В дополнение к основным результатам исследования стоит упомянуть новые данные о влиянии хронического воспаления предстательной железы на репродуктивную функцию мужчин. Согласно недавним публикациям, даже субклиническое воспаление может нарушать сперматогенез на различных этапах и негативно влиять на качество генетического материала сперматозоидов, что может быть причиной как идиопатического бесплодия, так и ранних репродуктивных потерь. Это делает своевременную диагностику и адекватное лечение асимптомной бактериоспермии еще более актуальными.
Успехи в изучении микробиома урогенитального тракта мужчин открывают новые перспективы для понимания патогенеза хронического простатита и разработки персонализированных подходов к его лечению. Применение методов метагеномного секвенирования позволяет выявлять не только аэробную, но и труднокультивируемую анаэробную флору, что может в корне изменить наши представления о роли различных микроорганизмов в развитии воспалительных заболеваний предстательной железы.
На основании полученных в исследовании данных можно сформулировать ряд практических рекомендаций для урологов и андрологов, сталкивающихся с проблемой асимптомной бактериоспермии в своей клинической практике.
Во-первых, бактериологическое исследование эякулята должно стать рутинным методом обследования мужчин с бесплодием, планирующих отцовство, а также пациентов с повышенным уровнем ПСА или после урологических манипуляций. Это позволит своевременно выявлять асимптомную бактериоспермию и предотвращать связанные с ней осложнения.
Во-вторых, при выявлении E. coli в эякуляте в количестве 10³ КОЕ/мл и более целесообразно назначение трехмесячного курса ОМ-89 (Уро-Ваксом®) вместо традиционной антибактериальной терапии фторхинолонами. Такой подход не только обеспечивает более эффективную эрадикацию патогена, но и способствует улучшению параметров спермограммы, что особенно важно для пациентов с репродуктивными планами.
В-третьих, применение ОМ-89 позволяет снизить риск формирования антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и сохранить эффективность фторхинолонов для лечения более тяжелых инфекций.
В-четвертых, при наличии у пациента сопутствующих факторов риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта (иммуносупрессия, сахарный диабет, частые урологические манипуляции) может быть целесообразным профилактическое применение ОМ-89 с целью предотвращения рецидивов асимптомной бактериоспермии.
Наконец, учитывая высокий профиль безопасности ОМ-89, данный препарат может быть рекомендован для длительного применения у пациентов с хроническим простатитом категории IV без опасений развития серьезных побочных эффектов.
От автора
Хронический простатит категории IV, проявляющийся асимптомной бактериоспермией, долгое время оставался в тени более «громких» урологических заболеваний. Пациенты с данной патологией часто выпадали из поля зрения клиницистов либо получали стандартную антибактериальную терапию, эффективность которой нередко оставляла желать лучшего. Исследование открыло новую страницу в подходе к лечению данной категории пациентов, продемонстрировав преимущества иммуномодулирующей терапии препаратом ОМ-89 (Уро-Ваксом®) перед традиционным применением фторхинолонов.
В современной урологической практике все большее значение приобретает принцип персонализированной медицины, когда лечение подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом множества факторов: от генетических особенностей до социальных аспектов. В этом контексте применение ОМ-89 у пациентов с хроническим простатитом категории IV представляется весьма перспективным направлением, особенно у мужчин с репродуктивными планами.
Необходимо подчеркнуть, что проблема асимптомной бактериоспермии выходит за рамки урологии и андрологии, приобретая междисциплинарный характер. Она затрагивает вопросы репродуктивного здоровья семейной пары, профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, внутриутробного инфицирования плода и, в конечном итоге, демографической ситуации в стране.
Результаты исследования не только подтверждают эффективность ОМ-89 при лечении асимптомной бактериоспермии, но и открывают перспективы для дальнейшего изучения этиопатогенеза хронического простатита и разработки новых терапевтических стратегий. В частности, представляется целесообразным исследовать эффективность комбинированного применения ОМ-89 с другими неантибактериальными препаратами (фитотерапевтическими средствами, препаратами цинка, селена и др.), а также изучить отдаленные результаты лечения и влияние такой терапии на частоту рецидивов асимптомной бактериоспермии.
Ограничение использования антибиотиков при лечении асимптомной бактериоспермии соответствует современной концепции рационального применения антимикробных препаратов, направленной на сдерживание роста антибиотикорезистентности. Это особенно актуально в эпоху «постантибиотической эры», когда человечество сталкивается с угрозой полирезистентных инфекций, не поддающихся лечению доступными антибактериальными средствами.
Таким образом, применение ОМ-89 при хроническом простатите категории IV представляет собой инновационный подход, сочетающий высокую эффективность, безопасность и соответствие принципам рациональной антибактериальной терапии. Внедрение данного метода в широкую клиническую практику позволит улучшить результаты лечения пациентов с асимптомной бактериоспермией и внести вклад в решение проблемы мужского бесплодия.
