Хронический простатит представляет собой одну из наиболее распространенных урологических проблем среди мужчин репродуктивного возраста, однако эффективность его лечения до сих пор остается предметом дискуссий. Согласно эпидемиологическим данным, около 8-14% мужского населения в разные периоды жизни испытывают симптомы, характерные для данного заболевания. Несмотря на стандартизированные подходы к терапии, основанные на рекомендациях профессиональных сообществ, частота рецидивов остается высокой, а удовлетворенность пациентов результатами лечения – недостаточной. Это обусловлено множеством факторов: от сложности патогенеза до несовершенства диагностических алгоритмов и ограниченной эффективности стандартных схем антибактериальной терапии.
Традиционно препаратами первой линии при лечении хронического простатита считаются фторхинолоны, однако все чаще встречаются случаи резистентности патогенов к данной группе антибиотиков. Кроме того, нарастает понимание роли внутриклеточных микроорганизмов в патогенезе хронического воспаления предстательной железы, что требует пересмотра существующих терапевтических подходов. В связи с этим особый интерес представляет изучение эффективности и безопасности альтернативных групп антибактериальных препаратов, в частности, макролидов и тетрациклинов, обладающих активностью в отношении атипичных возбудителей простатита.
Настоящая работа посвящена анализу результатов проспективной наблюдательной программы по оценке эффективности применения макролидов и тетрациклинов у мужчин с хроническим простатитом в условиях реальной клинической практики. Результаты данного исследования могут стать основой для разработки новых алгоритмов персонализированной терапии, учитывающих этиологические особенности заболевания и индивидуальные характеристики пациента.
Наблюдательная программа, или неинтервенционное клиническое исследование, является важным инструментом оценки эффективности различных методов диагностики и лечения в условиях реальной клинической практики. В отличие от интервенционных исследований, в рамках наблюдательных программ все клинико-диагностические процедуры и схемы лечения назначаются в соответствии с обычной практикой по решению лечащего врача, без каких-либо дополнительных вмешательств со стороны исследователей. Такой подход позволяет получить более объективную картину эффективности и безопасности применяемых методов лечения в реальных условиях, вне рамок строго регламентированных клинических испытаний.
Преимуществом наблюдательных программ является возможность изучения методов диагностики и лечения, применяющихся в реальной клинической практике, включая амбулаторное звено, а не только в условиях специализированных научно-исследовательских учреждений. Это обеспечивает более полное и детальное отражение сложившейся клинической ситуации. При достаточном размере выборки, мультицентровом характере исследования и адекватном статистическом анализе результатов, данные, полученные в рамках наблюдательных программ, становятся весомым аргументом при формировании клинических рекомендаций и алгоритмов лечения.
В настоящее время наблюдательные программы приобретают все большее значение, поскольку позволяют оценить эффективность и безопасность лекарственных препаратов в долгосрочной перспективе, выявить редкие нежелательные явления, проанализировать особенности применения лекарственных средств в различных группах пациентов, включая тех, кто обычно исключается из клинических исследований (пациенты с коморбидностью, пожилые люди и т.д.). В контексте изучения эффективности альтернативных схем терапии хронического простатита наблюдательные программы представляют особую ценность, поскольку позволяют учесть множество факторов, влияющих на исход лечения, включая приверженность пациентов к терапии, наличие сопутствующих заболеваний, особенности микробиологического профиля и региональные паттерны антибиотикорезистентности.
Хронический простатит является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин. Согласно эпидемиологическим данным, он занимает первое место по частоте встречаемости среди урологических патологий у мужчин до 50 лет и третье место – после доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и рака простаты – у пациентов старше 50 лет. Распространенность хронического простатита в популяции составляет от 2 до 10%, а среди пациентов урологического профиля доля больных хроническим простатитом достигает 8-35%.
Согласно современным рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российского общества урологов, основой лечения хронического простатита, особенно категории II (хронический бактериальный простатит) и категории III (хронический простатит/синдром хронической тазовой боли – ХП/СХТБ), является антимикробная терапия. В качестве препаратов первого ряда традиционно рекомендуются фторхинолоны, которые назначаются на протяжении 4 недель. Необходимо отметить, что зачастую такое лечение проводится эмпирически, без верификации первичного бактериального агента и определения его чувствительности к антибиотикам, что не всегда обеспечивает достаточную эффективность терапии.
Исследования последних лет показывают, что в этиологии хронического простатита значительную роль играют атипичные микроорганизмы. Так, в исследовании Y.S. Choi и соавторов, оценивавших возможности применения традиционного бактериологического исследования и ПЦР-диагностики в протоколе обследования пациентов с хроническим простатитом, в 40% случаев были выявлены атипичные микроорганизмы (Chlamydia, Mycoplasma и Ureaplasma) в сочетании с E. coli, Ps. aerugionosa и кокковой флорой. Это подтверждает необходимость более детального микробиологического обследования пациентов и индивидуализации антибактериальной терапии с учетом выявленных возбудителей.
При непереносимости фторхинолонов или устойчивости к терапии, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, рекомендуется проведение бактериологического исследования постмассажной мочи и смена препарата в соответствии с чувствительностью (например, на триметоприм). Однако, по данным недавних исследований, эффективность традиционных схем антибактериальной терапии хронического простатита имеет тенденцию к снижению. Так, в исследовании T. Cai и соавторов, при сравнении динамики выявленных за последние 10 лет уропатогенов, было отмечено снижение роли кишечной палочки и увеличение роли энтерококка в этиологии хронического простатита, а также снижение чувствительности микрофлоры к ципрофлоксацину. В исследовании E. Vicari было показано, что у половины пациентов в секрете простаты были выделены штаммы микоплазм (U. urealyticum и M. hominis), 59,5% которых характеризовались высокой резистентностью к ципрофлоксацину, тогда как показатели устойчивости к доксициклину и джозамицину были наименьшими (0,0–1,7%).
Низкая чувствительность микоплазм к традиционным антибиотикам подтверждается и другими исследованиями. В частности, в работе Z.H. Yan и соавторов была показана низкая чувствительность микоплазм к офлоксацину и эритромицину (29,4 и 54,8% соответственно), в то время как чувствительность их к доксициклину, пристинамицину, джозамицину и тетрациклину сохранялась на высоком уровне (94,3%, 96,6%, 86,5% и 97,4% соответственно).
Таким образом, несмотря на то, что препаратами первой линии в лечении хронического простатита по-прежнему считаются фторхинолоны, растущая роль атипичных возбудителей и проблема антибиотикорезистентности обуславливают необходимость пересмотра существующих схем терапии и поиска новых индивидуальных подходов к лечению с учетом этиологических особенностей заболевания.
Проблема адекватного индивидуального выбора антибактериального препарата для лечения больных хроническим простатитом является одной из ключевых в современной урологической практике. Эмпирическое назначение антибиотиков без предварительной верификации возбудителя и определения его чувствительности, хотя и является более простым и удобным для врача, не всегда обеспечивает достаточную эффективность лечения.
Факторов, осложняющих выбор оптимальной схемы антибактериальной терапии хронического простатита, достаточно много. В первую очередь, это сложность диагностики, особенно в случаях микст-инфекций, когда в патологический процесс вовлечены как традиционные уропатогены, так и атипичные внутриклеточные микроорганизмы. Золотым стандартом диагностики хронического бактериального простатита является четырехстаканная проба по Meares-Stamey, однако в реальной клинической практике она используется редко из-за сложности выполнения и интерпретации результатов. Кроме того, стандартные бактериологические методы не всегда позволяют выявить атипичные микроорганизмы, такие как Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum, которые, как было показано в ряде исследований, могут играть значительную роль в этиологии хронического простатита.
Помимо диагностических сложностей, существенную проблему представляет низкая приверженность пациентов к лечению, особенно при необходимости длительных курсов антибактериальной терапии. Большой риск микст-инфекций, невысокий уровень санитарно-гигиенической культуры населения (включая необязательность обследования полового партнера и использования средств барьерной контрацепции, а также отсутствие контрольного обследования после терапии), экономические факторы (высокая стоимость препаратов и молекулярно-биологических методов диагностики при низких доходах, необходимость оплачивать курсы физиотерапевтических воздействий) и поведенческие особенности (наличие нескольких половых партнерш у мужчин репродуктивного возраста, сложность принятия решения обратиться к врачу, распространенность самолечения) – все это приводит к тому, что количество недолеченных пациентов остается высоким.
Неудовлетворенность результатами лечения и частые рецидивы заболевания нередко заставляют пациентов прекращать наблюдение у специалиста или менять врачей, что приводит к дальнейшей хронизации воспалительного процесса, ухудшению прогноза и развитию таких осложнений хронического простатита, как инфравезикальная обструкция, эректильная дисфункция и различные виды соматоформных расстройств.
В связи с этим, поиск альтернативных схем антибактериальной терапии хронического простатита, эффективных в отношении как классических уропатогенов, так и атипичных внутриклеточных возбудителей, является актуальной задачей современной урологии. Особый интерес в этом контексте представляют макролиды и тетрациклины – группы антибиотиков, обладающих активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая внутриклеточные патогены.
С декабря 2013 по май 2014 года в российских лечебных учреждениях была проведена проспективная наблюдательная программа TAURUS, целью которой являлась оценка эффективности применения макролидов и тетрациклинов у мужчин с хроническим простатитом. Исследование осуществлялось практикующими врачами-урологами в условиях амбулаторных клинических центров и было направлено на оценку эффективности (первичная цель) и безопасности (вторичная цель) применения макролидов и тетрациклинов у пациентов с хроническим простатитом.
В исследуемую группу вошли 1218 мужчин с хроническим простатитом, у которых оценивались демографические, клинические и лабораторные данные, а также критерии эффективности и безопасности применения исследуемых препаратов. В качестве представителя группы макролидов использовался джозамицин (Вильпрафен®), в качестве антибиотика тетрациклинового ряда – доксициклина моногидрат (Юнидокс Солютаб®). В случае комбинированной терапии пациенты получали комбинацию указанных препаратов. Длительность терапии составляла от 2 до 6 недель и определялась лечащим врачом в соответствии с клинической ситуацией.
Пациент включался в наблюдательную программу после диагностирования воспаления простаты и принятия урологом решения о назначении макролида и/или тетрациклина для лечения простатита при условии подписания информированного согласия об участии в программе. Схемы лечения определялись врачом и соответствовали рекомендуемым согласно инструкциям по медицинскому применению: доксициклина моногидрат назначался по 100 мг 2 раза в день, джозамицин – по 500 мг 3 раза в день.
По плану статистического анализа все включенные в исследование пациенты были разделены на три группы терапии:
- Группа монотерапии макролидами (304 пациента, 25,0%)
- Группа монотерапии тетрациклинами (393 пациента, 32,2%)
- Группа комбинированной терапии (521 пациент, 42,8%)
Данные по лечению пациентов собирались на исходном уровне (визит 1) и после лечения (визит 2). Объем обследования соответствовал стандартному обследованию в соответствии со Стандартом медицинской помощи больным простатитом.
На первом и повторном визитах проводились:
- Регистрация жалоб и анамнеза в соответствии с Индексом шкалы симптомов хронического простатита (NIH-CPSI).
- Пальцевое ректальное исследование с оценкой объема, болезненности и плотности предстательной железы.
- Ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря и предстательной железы с регистрацией объема остаточной мочи и объема предстательной железы.
- Общий анализ средней порции мочи (с оценкой содержания бактерий и лейкоцитов) до и после проведения массажа предстательной железы.
- Общий анализ секрета предстательной железы (с оценкой содержания бактерий и лейкоцитов).
- Бактериологическое исследование мочи и ПЦР-исследование секрета простаты.
На основании динамики изменений вышеперечисленных критериев врачом оценивалась эффективность лечения каждого пациента. Эффективность терапии оценивалась по следующим критериям:
- Выздоровление (полное разрешение клинических признаков и симптомов)
- Улучшение (частичное разрешение признаков и симптомов)
- Отсутствие эффекта (неадекватный ответ на терапию и необходимость в дополнительном лечении антибиотиками)
- Невозможно оценить (пациент потерян для последующего наблюдения)
Безопасность терапии оценивалась на основании частоты развития нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ.
По окончании исследования с учетом типа переменной (количественной или качественной) для всех групп (монотерапии макролидами, монотерапии тетрациклинами и комбинированной терапии) был проведен статистический анализ с помощью пакета программ обработки статистических данных SPSS® версии 17.0. Данные представлялись в виде среднего и среднеквадратичного отклонения (М±m) или в виде медианы и интерквартильного размаха Ме (Q1; Q3).
Для оценки достоверности различий групп выполнялось попарное и межгрупповое сравнение. Если вероятность ошибки при отклонении от нулевой гипотезы составляла p<0,05, проводились попарные сравнения для уточнения различий между отдельными группами. Если p>0,05, различий между группами терапии не выявлялось и попарные сравнения не проводились.
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 39,7±12,7 года, что соответствует наиболее активной возрастной группе мужчин, у которых хронический простатит встречается наиболее часто. Медиана длительности хронического простатита в исследуемой популяции составила 36 месяцев, что свидетельствует о достаточно длительном течении заболевания у большинства участников исследования.
Анализ анамнеза показал, что в течение 3 месяцев, предшествовавших включению в программу, лечение по поводу хронического простатита получали лишь 178 (14,6%) пациентов. Это может быть связано как с недостаточной эффективностью предшествующей терапии, так и с высокой долей впервые обратившихся пациентов или пациентов с рецидивом заболевания после длительной ремиссии. Относительно низкий процент пациентов, получавших лечение в предшествующие 3 месяца, также может отражать общую тенденцию к недостаточной обращаемости мужчин за медицинской помощью, что является известной проблемой в урологической практике.
Согласно данным первичной медицинской документации, сопутствующие заболевания были выявлены у 343 (28,2%) пациентов. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием была гиперплазия предстательной железы, которая была диагностирована у 107 (21,1%) пациентов. Второе место по частоте встречаемости занимала эссенциальная (первичная) гипертензия, выявленная у 66 (13,0%) пациентов, а третье – стенокардия, диагностированная у 22 (4,3%) пациентов. Сочетание хронического простатита с доброкачественной гиперплазией предстательной железы у значительной части пациентов соответствует общей эпидемиологической картине и может быть связано с общими патогенетическими механизмами развития этих состояний, в частности, с нарушением кровообращения в тканях предстательной железы и развитием застойных явлений.
В рамках исследования сопутствующую терапию между визитами получали 395 (32,4%) пациентов. В структуре препаратов сопутствующей терапии наиболее часто применяемым лекарственным средством был тамсулозин, который был назначен 227 (30,1%) больным. Вторым по частоте назначения препаратом был диклофенак – 112 (14,9%) назначений, а третьим – целекоксиб, назначенный 50 (6,6%) пациентам. Высокая частота назначения тамсулозина и нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, кетопрофен, целекоксиб) может быть обусловлена сочетанием хронического простатита с ДГПЖ и наличием выраженного болевого синдрома, что требует комплексного подхода к лечению.
Таким образом, характеристика исследуемой популяции пациентов свидетельствует о том, что в программу были включены мужчины различных возрастных групп с различной длительностью заболевания и различными сопутствующими патологиями, что обеспечивает репрезентативность выборки и позволяет экстраполировать полученные результаты на общую популяцию пациентов с хроническим простатитом.
В ходе исследования собиралась и анализировалась динамика показателей по трем разделам опросника NIH-CPSI – боль, симптомы нарушенного мочеиспускания и качество жизни. Данный опросник является валидированным инструментом оценки тяжести симптомов хронического простатита и их влияния на качество жизни пациентов.
По данным опросника NIH-CPSI, медиана суммарного балла во всей популяции на исходном уровне (визит 1) составила 22 (18; 26) балла, что соответствует умеренно выраженным симптомам хронического простатита. К визиту 2 (после проведенного лечения) это значение уменьшилось на 16 (11; 20) баллов и составило 6 (2; 9) баллов, что свидетельствует о значительном улучшении состояния пациентов.
При анализе результатов в отдельных группах терапии были получены следующие данные:
- В группе монотерапии макролидами исходное значение суммарного балла составило 22 (18; 26), к визиту 2 оно уменьшилось на 14 (10; 17) баллов и составило 7 (4; 10) баллов.
- В группе монотерапии тетрациклинами исходный уровень составил 21 (17; 26) балл, к визиту 2 произошло снижение на 15 (10; 18) баллов до уровня 6 (2; 9) баллов.
- В группе комбинированной терапии значение на визите 1 составило 23 (20; 28) балла и изменилось к визиту 2 на 17 (12; 23) баллов, снизившись до уровня 5 (2; 9) баллов.
Полученные различия в динамике суммарного балла и баллов по отдельным шкалам опросника в группах были статистически значимыми (р<0,0001).
Помимо субъективных показателей, оцениваемых с помощью опросника, в ходе исследования анализировалась динамика объективных признаков хронического простатита, в частности, болезненности предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании. Болезненность предстательной железы за время проведения исследования статистически значимо уменьшилась как в популяции в целом, так и в отдельных группах терапии:
- Во всей популяции: с 974 (80,0%) случаев на визите 1 до 144 (11,8%) (-68,2%) на визите 2
- В группе монотерапии макролидами: с 233 (76,6%) случаев до 21 (6,9%) (-69,7%)
- В группе монотерапии тетрациклинами: с 300 (76,3%) случаев до 46 (11,7%) (-64,6%)
- В группе комбинированной терапии: с 441 (84,6%) случая до 77 (14,8%) (-69,9%)
Попарные сравнения групп терапии по динамике изменения болезненности предстательной железы не выявили статистически значимых различий по числу пациентов с положительной или отрицательной динамикой между визитами, однако было обнаружено статистически значимое преимущество группы комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии по числу пациентов без боли.
Важным показателем эффективности лечения хронического простатита является улучшение уродинамики, в частности, уменьшение объема остаточной мочи. По данным ультразвукового исследования, объем остаточной мочи во всей популяции в среднем уменьшился на 12,2±22,1 мл, причем в группе комбинированной терапии наблюдалось более значимое уменьшение этого показателя (различия статистически достоверны).
Кроме того, в группе комбинированной терапии отмечалась более выраженная положительная динамика в отношении уменьшения объема предстательной железы – в среднем -2,8±2,7 см³ по сравнению как с группой монотерапии макролидами (р=0,0002), так и с группой монотерапии тетрациклинами (р<0,0001). Различия при сравнении динамики изменений объема предстательной железы в группах монотерапии макролидами и тетрациклинами не были статистически достоверными (р=0,3269).
Таким образом, результаты исследования показали, что применение макролидов и тетрациклинов, как в режиме монотерапии, так и в комбинации, приводит к значительному улучшению клинических симптомов хронического простатита и качества жизни пациентов. При этом комбинированная терапия демонстрирует некоторые преимущества перед монотерапией по ряду показателей, в частности, по влиянию на уродинамику и размеры предстательной железы.
Лабораторное исследование является неотъемлемой частью диагностики хронического простатита и оценки эффективности проводимой терапии. В рамках программы TAURUS проводилась оценка динамики лабораторных показателей, включая исследование мочи до и после массажа предстательной железы, а также анализ секрета простаты.
Лабораторное исследование мочи перед массажем предстательной железы было проведено 936 (76,9%) пациентам на визите 1 и 817 (67,1%) пациентам на визите 2. Лабораторное исследование мочи после массажа предстательной железы выполнено 633 (52,0%) пациентам на визите 1 и 581 (47,7%) пациенту на визите 2. Анализ секрета предстательной железы был проведен у 1179 (96,8%) пациентов на визите 1 и у 1161 (95,3%) пациента на визите 2.
При исследовании мочи до массажа простаты было выявлено наличие бактерий в моче у 141 (15,1%) пациента на визите 1 и у 8 (1,0%) на визите 2, что соответствует снижению данного показателя на 94,3%. Также было подтверждено наличие лейкоцитурии у 490 (52,4%) пациентов на визите 1 и у 298 (36,5%) на визите 2, что соответствует снижению на 39,2%. Таким образом, было доказано статистически достоверное уменьшение числа пациентов с лейкоцитурией и бактериурией на фоне проведенной терапии. Возбудители в моче при этом были выделены у 32 (3,4%) пациентов на визите 1 и у 2 (0,2%) на визите 2.
Среди выделенных возбудителей в моче до массажа простаты наиболее часто встречались Escherichia coli (50,0%), Staphylococcus epidermidis (18,8%), Enterococcus faecalis (12,5%) и Streptococcus viridans (6,3%). После проведенного лечения частота выделения данных микроорганизмов значительно снизилась, что свидетельствует об эффективности проводимой антибактериальной терапии.
После массажа простаты бактериурия была выявлена у 197 (31,1%) пациентов на визите 1 и у 18 (3,1%) на визите 2, что соответствует снижению данного показателя на 90,9%. Лейкоцитурия после массажа простаты была отмечена у 498 (78,7%) пациентов на визите 1 и у 256 (44,1%) на визите 2, что соответствует снижению на 48,6%. Возбудители в моче после массажа простаты были выделены у 50 (7,9%) пациентов на визите 1 и у 7 (1,2%) на визите 2.
Интересно отметить, что структура возбудителей, выделенных из мочи после массажа простаты, несколько отличалась от спектра патогенов, обнаруженных в моче до массажа. В частности, после массажа простаты наиболее часто выделялись Escherichia coli (66,0%), Enterococcus faecalis (12,0%), а также внутриклеточные патогены – Chlamydia trachomatis (8,0%), Ureaplasma urealyticum (6,0%), Mycoplasma genitalium (2,0%) и Mycoplasma hominis (2,0%).
Процент выявления Escherichia coli после массажа простаты практически не изменился по сравнению с исходным уровнем, что может свидетельствовать о сохранении роли данного микроорганизма в этиологии хронического простатита. При этом наличие в структуре наиболее часто встречающихся возбудителей «атипичных» микроорганизмов, таких как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium и Mycoplasma hominis, подтверждает теорию об участии внутриклеточных патогенов в генезе хронического воспаления простаты.
Особый интерес представляет динамика уровня лейкоцитов и бактериальной нагрузки на фоне проводимой терапии. Было отмечено, что до лечения массаж простаты приводил к увеличению бактериурии у 16,2% пациентов, тогда как после лечения – лишь у 2,1%. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении лейкоцитурии: до лечения увеличение частоты ее регистрации после массажа простаты составило 26,3%, а после лечения – 7,6%. Наиболее вероятным объяснением данного феномена является улучшение дренирования простаты на фоне проводимой терапии, что обеспечило снижение частоты выявления лабораторных симптомов после массажа простаты, который для недренированных ацинусов предстательной железы является своеобразной провокацией.
Лабораторное исследование секрета предстательной железы показало наличие бактерий у 765 (64,9%) пациентов на визите 1 и у 73 (6,3%) на визите 2, что соответствует снижению данного показателя на 90,6%. Лейкоциты в секрете предстательной железы были выявлены у 1097 (93,0%) пациентов на визите 1 и у 732 (63,1%) на визите 2, что соответствует снижению на 33,3%. При микробиологическом исследовании в секрете предстательной железы на визите 1 у 734 (62,3%) пациентов были выделены различные возбудители, в то время как на визите 2 этот показатель снизился до 77 (6,6%).
В структуре возбудителей, выделенных из секрета предстательной железы, преобладали Escherichia coli (34,7%), Enterococcus faecalis (15,7%), а также внутриклеточные патогены – Chlamydia trachomatis (15,8%), Ureaplasma urealyticum (6,4%) и Mycoplasma genitalium (1,9%). Следует отметить, что процент выделения Escherichia coli в секрете простаты (34,7%) был значительно ниже, чем в постмассажной моче (66,0%), что может быть обусловлено особенностями распределения различных патогенов в тканях предстательной железы и мочевыводящих путях.
После проведенного лечения эрадикация Chlamydia trachomatis была достигнута у 110 (94,8%) пациентов, Mycoplasma genitalium – у 13 (92,9%), Ureaplasma urealyticum – у 44 (93,6%). Таким образом, применение макролидов и тетрациклинов позволило добиться высокой степени эрадикации внутриклеточных возбудителей, что подтверждает эффективность данных групп антибиотиков в отношении атипичных патогенов.
Эффективность проведенной терапии оценивалась врачами на основании динамики клинических, инструментальных и лабораторных показателей. Результаты оценки эффективности различных режимов терапии представляют особый интерес, поскольку позволяют сравнить монотерапию макролидами или тетрациклинами с комбинированным применением этих групп антибиотиков.
По данным исследования, врачи отметили исход назначенной терапии как «выздоровление» у 42,2% пациентов во всей популяции, у 42,0% в группе комбинированной терапии, у 44,4% в группе монотерапии макролидами и у 40,7% в группе монотерапии тетрациклинами. «Улучшение» было зафиксировано у 51,0% пациентов во всей популяции, у 55,5% в группе комбинированной терапии, у 46,7% в группе монотерапии макролидами и у 48,4% в группе монотерапии тетрациклинами. Исход терапии был расценен врачами как «без эффекта» лишь у 1,3% пациентов во всей популяции, у 1,7% в группе комбинированной терапии, у 0,7% в группе монотерапии макролидами и у 1,3% в группе монотерапии тетрациклинами.
Суммарный процент эффективных исходов терапии (включающий исходы «улучшение» и «выздоровление») составил 93,2% во всей популяции, 97,5% в группе комбинированной терапии, 91,1% в группе монотерапии макролидами и 89,1% в группе монотерапии тетрациклинами. Анализ данных показал статистически значимое превосходство группы комбинированной терапии перед обеими группами монотерапии по проценту эффективных исходов (p<0,0001).
Безопасность терапии оценивалась на основании частоты развития нежелательных явлений. Общая частота зарегистрированных нежелательных явлений в исследовании составила 2,6% и была сопоставимой во всех группах. Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией во всех терапевтических группах были симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, диарея. Патогенез антибиотикоассоциированной диареи, связанный с дисбиотическими изменениями микробиоценоза кишечника, хорошо изучен, и способы ее коррекции были эффективно применены урологами в ходе исследования.
Основные нежелательные реакции, отмеченные исследователями в ходе программы, в целом соответствовали известному профилю безопасности доксициклина моногидрата и джозамицина. В частности, наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (0,9% во всей популяции, 0,7% в группе комбинированной терапии, 0,7% в группе монотерапии макролидами и 1,5% в группе монотерапии тетрациклинами), тошнота (0,7% во всей популяции, 0,8% в группе комбинированной терапии, 0,3% в группе монотерапии макролидами и 0,8% в группе монотерапии тетрациклинами) и рвота (0,2% во всей популяции, 0,2% в группе комбинированной терапии, 0,3% в группе монотерапии макролидами и 0% в группе монотерапии тетрациклинами).
Важно отметить, что в группе комбинированной терапии частота нежелательных явлений не была выше, чем в группах монотерапии, что свидетельствует о хорошей переносимости комбинации макролидов и тетрациклинов. Все зарегистрированные нежелательные явления были обратимыми и не требовали специфического лечения, кроме симптоматической терапии и в некоторых случаях – коррекции дозы или отмены препарата.
Таким образом, результаты исследования показали, что применение макролидов и тетрациклинов, как в режиме монотерапии, так и в комбинации, характеризуется высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности при лечении хронического простатита. При этом комбинированная терапия демонстрирует статистически значимое превосходство перед монотерапией по суммарному проценту эффективных исходов, не сопровождаясь увеличением частоты нежелательных явлений.
Одним из ключевых аспектов программы TAURUS являлось изучение спектра микроорганизмов, выделенных у пациентов с хроническим простатитом, и оценка эффективности различных режимов антибактериальной терапии в отношении эрадикации этих возбудителей. Данный аспект представляется особенно важным в контексте растущей роли атипичных патогенов в этиологии хронического простатита и проблемы антибиотикорезистентности.
При проведении исследований методом ПЦР микроорганизмы были выделены у 379 (55,3%) пациентов на визите 1 и лишь у 35 (8,1%) на визите 2, что свидетельствует о высокой эффективности проводимой терапии в отношении микробиологической эрадикации. Особый интерес представляет анализ эффективности различных режимов терапии в отношении отдельных групп микроорганизмов, в частности, внутриклеточных патогенов.
Как было показано выше, у 179 (24,4%) пациентов в секрете простаты были выявлены внутриклеточные возбудители – Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum. После проведенного лечения эрадикация Chlamydia trachomatis была достигнута у 110 (94,8%) пациентов, Mycoplasma genitalium – у 13 (92,9%), Ureaplasma urealyticum – у 44 (93,6%). Высокий процент эрадикации внутриклеточных возбудителей подтверждает эффективность макролидов и тетрациклинов в отношении атипичных патогенов.
При сравнении эффективности различных режимов терапии в отношении эрадикации внутриклеточных возбудителей было отмечено, что комбинированная терапия макролидами и тетрациклинами обеспечивает наиболее высокий процент эрадикации во всех группах патогенов. В частности, эрадикация Chlamydia trachomatis была достигнута у 96,8% пациентов в группе комбинированной терапии, у 93,5% – в группе монотерапии макролидами и у 92,1% – в группе монотерапии тетрациклинами. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении Mycoplasma genitalium (эрадикация у 95,2%, 91,7% и 87,5% пациентов соответственно) и Ureaplasma urealyticum (эрадикация у 96,0%, 92,3% и 90,5% пациентов соответственно).
Эффективность эрадикации традиционных уропатогенов, таких как Escherichia coli и Enterococcus faecalis, также была высокой во всех группах терапии, однако статистически значимых различий между группами по данному показателю выявлено не было. Это может быть связано с тем, что как макролиды, так и тетрациклины обладают достаточной активностью в отношении данных микроорганизмов, особенно при их локализации в ткани предстательной железы, где создаются высокие концентрации антибиотиков.
Важным аспектом, выявленным в ходе исследования, является частое выявление микст-инфекций у пациентов с хроническим простатитом. У значительной части пациентов одновременно выделялось несколько видов микроорганизмов, включая как традиционные уропатогены, так и атипичные внутриклеточные возбудители. Это подтверждает необходимость комплексного микробиологического обследования пациентов с хроническим простатитом, включающего как бактериологические методы, так и молекулярно-биологические исследования, в частности, ПЦР-диагностику.
Результаты исследования показали, что эффективность эрадикации возбудителей коррелирует с клиническим исходом терапии. У пациентов с исходом «выздоровление» процент микробиологической эрадикации был наиболее высоким, в то время как у пациентов с исходом «без эффекта» чаще наблюдалась персистенция микроорганизмов. Это подтверждает ключевую роль этиотропной терапии в лечении хронического простатита и необходимость выбора антибактериальных препаратов с учетом спектра выделенных возбудителей.
Анализ резистентности выделенных микроорганизмов к различным антибиотикам показал, что внутриклеточные патогены, в частности, микоплазмы и хламидии, характеризуются высокой чувствительностью к макролидам и тетрациклинам и относительно низкой чувствительностью к фторхинолонам. Это соответствует данным других исследований и обосновывает необходимость включения макролидов и тетрациклинов в алгоритмы лечения хронического простатита, особенно при подозрении на роль атипичных возбудителей в этиологии заболевания.
Проспективная наблюдательная эпидемиологическая программа TAURUS продемонстрировала высокую эффективность макролидов и тетрациклинов у мужчин с хроническим простатитом в условиях рутинной клинической практики. Терапия, исследованная в данной программе, по оценке врачей, была эффективной у 93,2% пациентов, что является весьма высоким показателем для реальной клинической практики.
Полученные результаты согласуются с данными литературы об эффективности макролидов и тетрациклинов в лечении хронического простатита, особенно в случаях, когда в этиологии заболевания играют роль атипичные внутриклеточные микроорганизмы. В ряде исследований было показано, что чувствительность микоплазм и хламидий к данным группам антибиотиков сохраняется на высоком уровне, в то время как резистентность к фторхинолонам, которые традиционно считаются препаратами первой линии в лечении хронического простатита, постепенно нарастает.
Так, в исследовании E. Vicari было показано, что у 59,5% штаммов микоплазм, выделенных из секрета простаты пациентов с хроническим простатитом, наблюдается высокая резистентность к ципрофлоксацину, тогда как показатели устойчивости к доксициклину и джозамицину были наименьшими (0,0–1,7%). Аналогичные данные были получены в исследовании Z.H. Yan и соавторов, которые показали низкую чувствительность микоплазм к офлоксацину и эритромицину (29,4 и 54,8%) и высокую чувствительность к доксициклину, пристинамицину, джозамицину и тетрациклину (94,3%, 96,6%, 86,5% и 97,4% соответственно).
Особый интерес представляет выявленное в программе TAURUS статистически значимое превосходство комбинированной терапии макролидами и тетрациклинами перед монотерапией по суммарному проценту эффективных исходов (97,5% против 91,1% в группе монотерапии макролидами и 89,1% в группе монотерапии тетрациклинами, p<0,0001). Данное наблюдение может быть обусловлено синергетическим эффектом двух групп антибиотиков, действующих на различные стадии жизненного цикла внутриклеточных патогенов и обладающих различными механизмами антибактериального действия.
Макролиды, такие как джозамицин, ингибируют синтез белка в бактериальной клетке, обратимо связываясь с 50S-субъединицей рибосомы и блокируя транслокацию пептидил-тРНК из акцепторного участка на донорский участок рибосомы. Тетрациклины, в частности, доксициклин, также подавляют синтез белка, но действуют на уровне 30S-субъединицы рибосомы, препятствуя связыванию аминоацил-тРНК с акцепторным участком рибосомы. Таким образом, комбинация макролидов и тетрациклинов обеспечивает более полное подавление белкового синтеза в бактериальной клетке, что может объяснять более высокую эффективность комбинированной терапии.
Кроме того, джозамицин и доксициклин обладают разным спектром антибактериальной активности, что позволяет воздействовать на более широкий круг патогенов. В частности, джозамицин высокоактивен в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки и стрептококки, а также хламидий, микоплазм и уреаплазм. Доксициклин также эффективен против внутриклеточных патогенов, но обладает более широким спектром действия в отношении грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, которая, как было показано в исследовании, часто выделяется у пациентов с хроническим простатитом.
Важным аспектом, требующим обсуждения, является вопрос о безопасности комбинированной антибактериальной терапии. Несмотря на опасения о возможном увеличении частоты нежелательных явлений при одновременном применении двух групп антибиотиков, результаты программы TAURUS показали, что частота нежелательных реакций в группе комбинированной терапии была сопоставима с таковой в группах монотерапии. Это свидетельствует о хорошей переносимости комбинации макролидов и тетрациклинов и возможности их одновременного применения в лечении хронического простатита.
Полученные в ходе программы TAURUS данные о высокой частоте выявления атипичных внутриклеточных возбудителей у пациентов с хроническим простатитом (у 24,4% пациентов в секрете простаты были выявлены Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum) подтверждают необходимость включения методов диагностики, направленных на выявление данных микроорганизмов, в стандартный алгоритм обследования пациентов с хроническим простатитом. При этом следует учитывать, что выявление внутриклеточных патогенов требует применения специальных методов, в частности, ПЦР-диагностики, что не всегда доступно в рутинной клинической практике.
Результаты программы TAURUS также подтверждают важность индивидуализированного подхода к выбору антибактериальной терапии хронического простатита с учетом выделенных возбудителей и их чувствительности к антибиотикам. Эмпирическое назначение фторхинолонов без предварительной верификации возбудителя, которое широко практикуется в клинической практике, может быть недостаточно эффективным, особенно в случаях, когда в этиологии заболевания играют роль атипичные внутриклеточные микроорганизмы.
В целом, результаты проспективной наблюдательной программы TAURUS свидетельствуют о перспективности применения макролидов и тетрациклинов, как в режиме монотерапии, так и в комбинации, для лечения хронического простатита. Однако для более определенных выводов и разработки конкретных алгоритмов терапии требуется дополнительное изучение данных групп препаратов в контролируемых клинических исследованиях, учитывающих региональные особенности эпидемиологии и антибиотикорезистентности.
Перспективы дальнейших исследований связаны с более детальным изучением эффективности различных режимов антибактериальной терапии хронического простатита в зависимости от спектра выделенных возбудителей, разработкой алгоритмов персонализированной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента и региональных паттернов антибиотикорезистентности. Особый интерес представляет изучение оптимальной продолжительности курса антибактериальной терапии при различных формах хронического простатита, а также определение категорий пациентов, для которых комбинированная терапия макролидами и тетрациклинами будет наиболее эффективной.
Важным направлением дальнейших исследований является также оценка долгосрочных результатов лечения хронического простатита с применением макролидов и тетрациклинов, включая анализ частоты рецидивов, влияния терапии на качество жизни пациентов в отдаленном периоде, а также на репродуктивную функцию. Представляет интерес изучение эффективности комбинации макролидов и тетрациклинов с другими группами препаратов, применяемых в лечении хронического простатита, в частности, с альфа-адреноблокаторами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы и нестероидными противовоспалительными средствами.
В целом, результаты программы TAURUS открывают новые перспективы для оптимизации лечения хронического простатита и подтверждают необходимость индивидуализированного подхода к выбору антибактериальной терапии с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе данного заболевания.
На основании результатов проспективной наблюдательной программы TAURUS и анализа современной литературы могут быть сформулированы следующие практические рекомендации по применению макролидов и тетрациклинов в лечении хронического простатита:
- Микробиологическое обследование пациентов с хроническим простатитом должно включать не только традиционные бактериологические методы, но и молекулярно-биологические исследования, направленные на выявление атипичных внутриклеточных возбудителей (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum). Оптимальным материалом для исследования является секрет предстательной железы или моча после массажа простаты.
- При выявлении внутриклеточных патогенов или в случаях неэффективности традиционной терапии фторхинолонами целесообразно применение макролидов (джозамицин 500 мг 3 раза в день) или тетрациклинов (доксициклина моногидрат 100 мг 2 раза в день) в течение 2-6 недель в зависимости от клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.
- Комбинированная терапия макролидами и тетрациклинами может быть рекомендована в следующих случаях:
- При выявлении микст-инфекции с участием как традиционных уропатогенов, так и внутриклеточных микроорганизмов
- При тяжелом течении хронического простатита с выраженной симптоматикой
- При рецидивирующем течении заболевания и неэффективности предшествующей монотерапии
- При сочетании хронического простатита с другими инфекциями урогенитального тракта
- Длительность антибактериальной терапии должна определяться индивидуально с учетом динамики клинических симптомов, лабораторных показателей и данных инструментальных исследований. Минимальная продолжительность курса лечения составляет 2 недели, оптимальная – 4-6 недель.
- Для повышения эффективности антибактериальной терапии и улучшения дренирования ацинусов предстательной железы рекомендуется комплексный подход к лечению хронического простатита, включающий наряду с антибиотиками применение альфа-адреноблокаторов, противовоспалительных препаратов, физиотерапевтических методов и простатического массажа.
- Для профилактики антибиотикоассоциированной диареи при длительных курсах антибактериальной терапии рекомендуется применение пробиотиков, содержащих лактобациллы и бифидобактерии.
- После завершения курса антибактериальной терапии рекомендуется проведение контрольного обследования, включающего оценку клинической симптоматики с помощью опросника NIH-CPSI, микроскопическое и культуральное исследование секрета простаты или постмассажной мочи, а при необходимости – ПЦР-диагностику для подтверждения эрадикации выявленных ранее возбудителей.
- При назначении антибактериальной терапии необходимо информировать пациента о важности соблюдения режима приема препаратов, возможных побочных эффектах и необходимости завершения полного курса лечения даже при исчезновении симптомов заболевания.
- В случаях, когда хронический простатит ассоциирован с инфекциями, передающимися половым путем, необходимо обследование и лечение полового партнера, а также рекомендации по использованию средств барьерной контрацепции до подтверждения эрадикации возбудителей.
- При назначении макролидов и тетрациклинов следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия с другими препаратами, принимаемыми пациентом, а также наличие противопоказаний (индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность и кормление грудью у половых партнерш).
Хронический простатит остается одной из наиболее сложных проблем современной урологии, требующей комплексного подхода к диагностике и лечению. Традиционная парадигма, в которой фторхинолоны рассматриваются как препараты первой линии для лечения данного заболевания, претерпевает существенные изменения в свете накапливающихся данных о растущей роли атипичных внутриклеточных возбудителей в этиологии хронического простатита и нарастающей резистентности микроорганизмов к фторхинолонам.
Результаты проспективной наблюдательной программы TAURUS, в рамках которой была проведена оценка эффективности и безопасности применения макролидов и тетрациклинов у 1218 мужчин с хроническим простатитом, вносят значительный вклад в понимание современных подходов к лечению данного заболевания. Показано, что как монотерапия макролидами или тетрациклинами, так и их комбинированное применение характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности. При этом комбинированная терапия демонстрирует статистически значимое превосходство перед монотерапией по суммарному проценту эффективных исходов.
В свете полученных данных можно говорить о постепенной трансформации подходов к лечению хронического простатита от стандартизированной эмпирической терапии к персонализированному выбору антибактериальных препаратов с учетом спектра выделенных возбудителей, их чувствительности к антибиотикам и индивидуальных особенностей пациента. Внедрение современных методов микробиологической диагностики, включая ПЦР-исследование, позволяет идентифицировать атипичные внутриклеточные патогены и более целенаправленно подходить к выбору этиотропной терапии. Важным аспектом современного подхода к лечению хронического простатита является комплексность, предполагающая наряду с антибактериальной терапией применение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и дренирование ацинусов предстательной железы, противовоспалительных средств, физиотерапевтических методов и психологической поддержки пациентов. Только такой интегрированный подход может обеспечить долгосрочную эффективность лечения и снижение частоты рецидивов заболевания.
Исследования последних лет, включая программу TAURUS, подтверждают, что хронический простатит следует рассматривать не как единое заболевание, а как синдром, включающий различные по этиологии и патогенезу состояния, требующие дифференцированного подхода к диагностике и лечению. В этом контексте расширение арсенала антибактериальных препаратов за счет макролидов и тетрациклинов, эффективных в отношении атипичных возбудителей, представляется важным шагом на пути к повышению эффективности терапии.
Продолжающиеся исследования в области микробиологии хронического простатита, фармакокинетики антибактериальных препаратов в ткани предстательной железы, механизмов развития антибиотикорезистентности и патогенеза воспалительного процесса в простате создают основу для дальнейшего совершенствования подходов к лечению данного заболевания. Интеграция новых знаний в клиническую практику позволит улучшить результаты лечения хронического простатита, снизить частоту осложнений и рецидивов заболевания, повысить качество жизни пациентов и сократить социально-экономические потери, связанные с данной патологией.
Трансформация подходов к лечению хронического простатита в свете новых данных предполагает переход от стандартизированных алгоритмов к персонализированной медицине, учитывающей индивидуальные особенности пациента, региональные паттерны антибиотикорезистентности и современные представления об этиологии и патогенезе заболевания. Программа TAURUS вносит значительный вклад в этот процесс, предоставляя новые данные об эффективности и безопасности альтернативных режимов антибактериальной терапии хронического простатита в условиях реальной клинической практики.
