Содержание
Хронический простатит представляет собой распространенное урологическое заболевание, поражающее около 8-15% мужского населения в возрасте от 20 до 50 лет. Парадоксально, но несмотря на высокую частоту встречаемости, патогенез этого состояния остается во многом неизученным. В современной медицинской практике хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) рассматривается не как локальное воспаление предстательной железы, а как сложная мультидисциплинарная проблема, требующая комплексного подхода с позиций уролога, эндокринолога, невролога и других специалистов. Особого внимания заслуживает невоспалительная форма хронического абактериального простатита (ХАП III Б), клиническое течение которой характеризуется более интенсивным болевым синдромом по сравнению с воспалительной формой (ХАП III А). Многочисленные исследования показывают, что клинические проявления ХП/СХТБ развиваются на фоне существенного метаболического дисбаланса, включающего нарушения энергетического, углеводного и липидного обменов, а также окислительный стресс. Все эти факторы в совокупности могут приводить к нарушению нормальной функции эндотелия сосудов и развитию гипоксии предстательной железы.
В научной литературе последних лет активно обсуждается гипотеза о том, что одной из вероятных причин болей у пациентов с ХАП III Б выступает хроническая ишемия простаты, обусловленная недостаточностью артериального кровоснабжения. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса, а также их взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) изучены недостаточно.
Эндотелиальная дисфункция представляет системное патологическое состояние, характеризующееся нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток — одной из наиболее значимых тканевых систем сосудистого русла. Эндотелий обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса и реологических свойств крови посредством выделения различных вазоактивных веществ. К вазодилататорам относятся оксид азота, простациклин и брадикинин, а к вазоконстрикторам — эндотелин, свободные радикалы кислорода, тромбоксан А2 и ангиотензин II. Клетки эндотелия, благодаря своему пограничному расположению между кровью и тканями, играют ключевую роль в поддержании сосудистого гомеостаза.
На люминальной мембране эндотелиальных клеток располагаются специализированные механорецепторы сдвига, реагирующие на изменения скорости кровотока, а также хеморецепторы, способные распознавать ацетилхолин, брадикинин, ангиотензин, цитокины и другие биологически активные молекулы. Вазоактивные вещества, секретируемые через базальную и люминальную мембраны эндотелиоцитов, непосредственно взаимодействуют с эффекторными клетками интимы и медии сосудов, а также с клеточными элементами крови. Именно этим взаимодействием определяется их регулирующее влияние на тонус гладких мышц, структуру сосудистой стенки и, как следствие, на параметры локальной и системной гемодинамики. Таким образом, ЭД рассматривается как один из фундаментальных факторов, обусловливающих гипоксию на клеточном и тканевом уровнях.
Помимо этого, в регуляции гемостаза, сосудистого тонуса и артериального давления участвуют важнейшие протеолитические системы крови — калликреин-кининовая (ККС) и ренин-ангиотензиновая (РАС), отвечающие за синтез и деградацию брадикинина и ангиотензина II. Несмотря на обширное количество исследований в этой области, до настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, нарушение каких именно метаболических путей и медиаторных каскадов приводит к развитию дисфункции эндотелия у пациентов с ХАП III Б.
Целью настоящего исследования стало изучение молекулярных механизмов развития эндотелиальной дисфункции у пациентов с невоспалительной формой хронического абактериального простатита.
Материалы и методы исследования
В данное исследование были включены 32 пациента мужского пола с диагнозом ХАП III Б. Возрастной диапазон обследуемых варьировался от 18 до 50 лет, продолжительность течения заболевания составляла от 5 до 14 лет. Диагностика заболевания проводилась с использованием стандартных методик, рекомендованных Европейской ассоциацией урологов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин соответствующего возраста.
Для оценки эндотелиальной вазомоторной функции применялась методика окклюзионной брахиальной пробы (ОБП). По степени изменения диаметра плечевой артерии и скорости кровотока в условиях окклюзии судили о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Технически проба проводилась путем наложения манжеты сфигмоманометра на плечо и нагнетания в ней давления до уровня, превышающего систолическое артериальное давление на 50 мм рт. ст. Окклюзия поддерживалась в течение 5 минут, после чего давление быстро снижалось. Измерение диаметра плечевой артерии осуществлялось с помощью ультразвукового сканирования до окклюзии, а также через 60 секунд после восстановления кровотока.
До и после выполнения ОБП в сыворотке крови определяли следующие показатели протеолитических систем крови:
- Активность калликреина и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на диатиламиноэтил-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира;
- Общую аргининэстеразную активность (ОАЭА) по отношению к N-бензоил-1-аргинин этиловому эфиру, характеризующую активность трипсиноподобных протеиназ;
- Ингибиторную активность α2-макроглобулина (α2-МГ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) унифицированным энзиматическим методом;
- общую эластазоподобную активность (ОЭА) по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-Аланин-р-нитрофенилового эфира и активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ);
- Активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартных методов медицинской статистики. Для оценки различий между группами применялся U-критерий Манна–Уитни. Анализ данных осуществлялся с использованием программного обеспечения Statistica 6.1. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.
Результаты исследования
На основании результатов окклюзионной брахиальной пробы все пациенты с ХАП III Б были стратифицированы на две группы: в 1-ю группу (n=11) вошли больные с сохранной сосудодвигательной функцией эндотелия, во 2-ю (n=21) – пациенты с признаками эндотелиальной дисфункции. Основанием для распределения пациентов по группам послужило изменение диаметра плечевой артерии после выполнения пробы с реактивной гиперемией: увеличение диаметра сосуда более чем на 10% свидетельствовало о сохранной функции эндотелия, тогда как менее значимое расширение или отсутствие такового указывало на наличие ЭД.
Результаты лабораторного исследования показали, что до выполнения ОБП показатели протеолитической активности крови достоверно различались как между группами пациентов, так и при сравнении с контрольной группой здоровых лиц. Наличие нарушения ЭЗВД у больных с ХАП III Б (2-я группа) сопровождалось значительным увеличением в сыворотке крови активности калликреина на 64,7% и снижением концентрации прекалликреина на 16,3% по сравнению с аналогичными показателями пациентов 1-й группы. Кроме того, у пациентов с ЭД отмечено существенное снижение активности лейкоцитарной эластазы на 51,4% и ангиотензинпревращающего фермента на 56,6% в сравнении с соответствующими параметрами больных ХАП III Б без признаков ЭД. Остальные исследуемые показатели протеолитических систем крови у больных обеих групп существенно не различались.
При выполнении окклюзионной пробы у пациентов 1-й группы наблюдалось физиологическое увеличение диаметра плечевой артерии на 17,1% (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Этот вазодилатационный эффект сопровождался достоверным увеличением активности калликреина на 81,1% и содержания прекалликреина на 20,1% на фоне снижения активности АПФ на 41,5% по сравнению с соответствующими показателями, зарегистрированными до окклюзии. Другие изучаемые параметры активности протеолитических систем крови после ОБП значимо не изменялись.
У пациентов 2-й группы с признаками ЭД после проведения пробы с реактивной гиперемией диаметр плечевой артерии практически не менялся по сравнению с исходным уровнем до окклюзии, что свидетельствовало о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации. При этом активность калликреина также существенно не менялась, а активность АПФ, напротив, значительно увеличивалась — на 80,7% по сравнению с исходным уровнем до ОБП. Такие изменения указывают на потенциальное накопление ангиотензина II (мощного вазоконстриктора) и снижение концентрации брадикинина (вазодилататора), что свидетельствует о преобладании сосудосуживающих факторов. У этих же пациентов обращало на себя внимание снижение суммарной активности трипсиноподобных протеиназ на 29,5% и увеличение активности лейкоцитарной эластазы на 36%.
Обсуждение полученных результатов
Известно, что вазоактивные системы крови (калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая) играют основополагающую роль в реализации молекулярных механизмов поддержания гомеостаза при патологических состояниях различной этиологии. Анализ функциональных резервов ККС и РАС на основе определения их ключевых показателей до и после окклюзионной брахиальной пробы позволяет оценивать адаптационные возможности ведущих протеолитических систем крови и устанавливать роль отдельных белков и ферментов в патогенезе эндотелиальной дисфункции.
Результаты свидетельствуют о наличии дисфункции эндотелия у пациентов с невоспалительной формой хронического абактериального простатита, проявляющейся интенсивным калликреинообразованием. Этот процесс, как известно из современной научной литературы, приводит к повышенному образованию брадикинина — важнейшего медиатора боли и воспаления, обладающего выраженным вазодилатационным эффектом. Согласно существующим представлениям, физиологическим следствием этого процесса является инициация комплекса патофизиологических нарушений, включающих болевой синдром, расстройства центральной и периферической гемодинамики, нарушения микроциркуляции и повышение сосудистой проницаемости.
Обращает на себя внимание тот факт, что активность лейкоцитарной эластазы в 1-й группе пациентов (без признаков ЭД) была существенно выше, чем во 2-й группе (с ЭД). Это может являться отражением повреждения эндотелия и развития гемодинамических нарушений, поскольку данный фермент обладает способностью повреждать различные тканевые и плазменные белки, включая факторы свертывания, компоненты системы фибринолиза, комплемента и калликреин-кининовой системы. Некоторые исследователи указывают, что лейкоцитарная эластаза может участвовать в регуляции воспалительного процесса через активацию цитокинового каскада и деградацию внеклеточного матрикса.
При исследовании контрольной группы здоровых добровольцев результаты окклюзионной брахиальной пробы не выявили признаков нарушения функции эндотелия: реакция сосудов на временное ограничение кровотока выражалась в физиологическом увеличении диаметра плечевой артерии на 13,2% относительно исходного уровня. В нормальных физиологических условиях факторы, обеспечивающие дилатацию и констрикцию сосудов, находятся в состоянии динамического равновесия. В ответ на механическое воздействие на сосудистую стенку это равновесие временно нарушается в сторону увеличения активности факторов дилатации, что подтверждается достоверным повышением активности калликреина на 29% при одновременном снижении активности его специфического ингибитора — α2-макроглобулина — на 21,4% в контрольной группе по сравнению с соответствующими показателями до проведения окклюзионной пробы. Другие исследуемые параметры калликреин-кининовой системы после ОБП существенно не изменялись. Активность ангиотензинпревращающего фермента — ключевого регулятора артериального давления — после окклюзии достоверно снижалась на 30%.
Таким образом, физиологическая реакция организма на временную окклюзию артериального русла характеризуется повышением активности калликреина — фермента, высвобождающего из высокомолекулярного кининогена вазоактивный нонапептид брадикинин, и одновременным снижением активности системы ингибиторного контроля (α2-МГ и α1-ПИ). Кроме того, после окклюзии снижается активность АПФ, который не только разрушает брадикинин, но и катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I. В результате этих процессов физиологическое равновесие между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами временно смещается в пользу последних, поскольку после окклюзионной пробы в кровотоке увеличивается концентрация брадикинина — мощного вазодилататора, и снижается содержание ангиотензина II — мощного вазоконстриктора.
Аналогичная физиологическая реакция была зарегистрирована и у пациентов 1-й группы с сохранной функцией эндотелия. В ответ на действие механического прессорного фактора у больных с невоспалительной формой СХТБ III Б, не осложненной нарушением функций эндотелия, наблюдалась активация процессов калликреинообразования и мобилизация неактивного предшественника — прекалликреина — из сосудистого эндотелия и тканевых депо, а также снижение активности АПФ.
Принципиально иная картина наблюдалась у пациентов 2-й группы с эндотелиальной дисфункцией. После выполнения окклюзионной пробы у них отмечено значительное увеличение активности АПФ и лейкоцитарной эластазы, что ограничивало процессы активного кининообразования в ответ на временную окклюзию сосудов и, как следствие, становилось причиной прогрессирующего ухудшения эндотелийзависимого расслабления сосудов при невоспалительной форме СХТБ, осложненной развитием дисфункции эндотелия.
В физиологических условиях функциональное состояние эндотелия определяется сбалансированностью противоположно действующих механизмов: усиление–ослабление сосудистого тонуса, активация–подавление агрегации клеточных элементов крови, пролиферация–ингибирование пролиферации сосудистых клеток. В нормально функционирующем сосуде с интактным эндотелием этот баланс смещен в сторону преобладания вазодилатационных эффектов. Однако при длительном воздействии повреждающих факторов, таких как гипоксия, интоксикация, хроническое воспаление или гемодинамическая перегрузка, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия. В результате преимущественным ответом эндотелиальных клеток на физиологические стимулы становится парадоксальная вазоконстрикция и усиление пролиферативных процессов в сосудистой стенке.
У 65,6% обследованных пациентов с невоспалительной формой хронического абактериального простатита было зарегистрировано развитие эндотелиальной дисфункции. Столь высокая частота встречаемости ЭД при ХАП III Б может рассматриваться как один из важнейших патогенетических механизмов нарушения артериального кровотока в малом тазу. Учитывая весьма незначительный диаметр артериальных внутриорганных сосудов малого таза, в частности в предстательной железе, можно предположить, что эндотелиальная дисфункция является одним из основных причинных факторов развития гипоксии простаты и, как следствие, болевого синдрома у данной категории пациентов.
В ранее опубликованных научных работах было продемонстрировано значительное снижение систолической скорости артериального интрапростатического кровотока у пациентов с ХАП III Б, выявляемое с высокой частотой при допплерографическом исследовании. Новые данные об эндотелиальной дисфункции у этих пациентов дополняют ранее полученные результаты и позволяют с большей степенью уверенности утверждать о возможной ключевой роли системных сосудистых патологических изменений в развитии синдрома хронической тазовой боли, ассоциированной с патологией предстательной железы.
Необходимо отметить, что у 34,4% обследованных пациентов с ХАП III Б развитие синдрома хронической тазовой боли реализуется через патогенетические механизмы, не связанные с нарушением функционального состояния эндотелия сосудов. Это указывает на гетерогенность этиопатогенетических факторов, участвующих в формировании клинической картины данного заболевания, и подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области.
От автора
Подводя итог, следует подчеркнуть, что эндотелиальная дисфункция при невоспалительной форме хронического абактериального простатита представляет собой не локальное, а системное патологическое состояние. Полученные данные позволяют предположить, что эндотелиальная дисфункция при ХАП III Б наиболее вероятно связана с истощением адаптивного потенциала калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем крови. Это обстоятельство может в значительной мере влиять на развитие гемодинамических и гипоксических изменений в ткани предстательной железы.
Понимание молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции открывает новые перспективы для разработки патогенетически обоснованных методов лечения пациентов с ХАП III Б. Возможно, будущие терапевтические стратегии будут направлены на коррекцию нарушенного баланса между вазодилататорами и вазоконстрикторами с целью улучшения микроциркуляции и уменьшения гипоксии простаты. Такой подход может включать применение препаратов, модулирующих активность калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем, антиоксидантов, а также средств, улучшающих реологические свойства крови.
Полученные результаты свидетельствуют о необходимости индивидуализированного подхода к обследованию и лечению пациентов с невоспалительной формой хронического абактериального простатита с учетом возможного наличия у них эндотелиальной дисфункции. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят более детально охарактеризовать патофизиологические особенности различных клинических вариантов ХАП III Б и оптимизировать лечебно-диагностические подходы к ведению данной категории больных, что в конечном итоге приведет к повышению эффективности терапии и улучшению качества жизни пациентов.
