Бесплодие остаётся одной из самых значимых социально-медицинских проблем современного общества, затрагивающей миллионы семей по всему миру. Тенденция к снижению репродуктивного потенциала населения развитых стран становится всё более выраженной, что вызывает обоснованную тревогу не только на уровне здравоохранения, но и социально-демографической политики государств. Среди множества факторов, приводящих к бесплодию, аутоиммунные механизмы занимают особое место – их распространённость недооценивается, а методы коррекции остаются предметом дискуссий. По статистическим данным, ежегодно около 15% пар не могут зачать ребёнка естественным путём в течение года регулярной половой жизни без контрацепции, при этом приблизительно 5% из них остаются бездетными даже после лечения. Вклад мужского фактора в структуру бесплодных браков составляет от 30 до 50%, а в значительной части случаев мужское бесплодие имеет иммунологическую природу, связанную с выработкой антиспермальных антител (АСАТ). Наличие таких антител может критически нарушать репродуктивную функцию – при полном покрытии сперматозоидов АСАТ вероятность наступления беременности снижается более чем в 6 раз. Данная проблема заслуживает особого внимания врачей-урологов, андрологов и репродуктологов, поскольку при своевременной диагностике и применении адекватных методов лечения возможно существенное повышение шансов на естественное зачатие.
Иммунологическое бесплодие представляет особый интерес с точки зрения патофизиологии и клинической практики. Впервые антигенные свойства спермы были выявлены И.И. Мечниковым ещё в конце XIX века, однако лишь в последние десятилетия изучение иммунологических аспектов мужского бесплодия вышло на качественно новый уровень. По данным современной литературы, в 3,1–40,0% случаев нарушения мужской репродуктивной функции обусловлены именно аутоиммунными реакциями, направленными против собственных сперматозоидов. Интересно, что АСАТ в большинстве случаев слабо влияют на такие стандартные показатели спермограммы, как количество и морфологические характеристики сперматозоидов, однако имеются убедительные данные о том, что у пациентов с иммунологическим бесплодием часто диагностируется астенозооспермия. Необходимо также отметить, что чёткой корреляции между повышением количества сперматозоидов с АСАТ и такими параметрами спермограммы, как подвижность и концентрация, не выявлено. Более того, при нормозооспермии нередко обнаруживается более 50% подвижных сперматозоидов, покрытых АСАТ.
Согласно многочисленным исследованиям, к развитию антиспермального иммунитета могут приводить более десяти различных факторов. Наиболее частыми причинами образования АСАТ являются травмы и перекрут яичка, орхоэпидидимит, варикоцеле, эпидемический паротит с орхитом, врождённая или приобретённая обструкция семявыносящих путей, крипторхизм и новообразования яичка. Роль инфекционных агентов (Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia) в развитии аутоиммунного мужского бесплодия также считается доказанной. Имеются сообщения о возможном влиянии вируса папилломы человека на образование АСАТ. При этом такие заболевания, как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия простаты, по некоторым данным, не приводят к появлению антиспермальных антител. Связь между образованием АСАТ и другими неспецифическими воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта остаётся предметом дискуссии, однако доказано существование молекулярной мимикрии между антигенами сперматозоидов и антигенами таких микроорганизмов, как St. aureus, E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis. По мнению некоторых авторов, при бактериальном хроническом простатите аутоиммунные реакции против сперматозоидов возникают не всегда, однако некоторые микроорганизмы, способные прикрепляться к мембране мужских гамет, могут обусловить образование АСАТ.
Ключевым механизмом, запускающим образование антиспермальных антител, является нарушение целостности гематотестикулярного барьера. Этот барьер обеспечивает иммунологическую привилегированность ткани яичка, изолируя антигены сперматозоидов от иммунной системы организма. При его повреждении антигенпредставляющие клетки получают доступ к аутоантигенам развивающихся сперматогенных клеток, что инициирует иммунный ответ и образование аутоантител. Важно понимать, что антиспермальные антитела оказывают множественное негативное влияние на репродуктивную функцию: они нарушают функциональную целостность мембраны сперматозоидов, изменяют её проницаемость для воды и ионов кальция, препятствуют продвижению сперматозоидов и их проникновению через цервикальную слизь, блокируют рецепторные участки на головке сперматозоида, ответственные за связывание с блестящей оболочкой, нарушают акросомальную реакцию, а также могут оказывать повреждающее действие на предстательную железу.
Диагностика иммунологического бесплодия основывается преимущественно на обнаружении АСАТ, адгезированных на поверхности сперматозоидов. На сегодняшний день одним из наиболее чувствительных и информативных в прогнозе фертильности считается mixed agglutination reaction (MAR)-test, позволяющий определить процент сперматозоидов, покрытых антителами классов IgG и IgA. Согласно рекомендациям ВОЗ (2010) и приказу Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.2012, наличие в сперме более 50% подвижных сперматозоидов, покрытых АСАТ, является показанием к применению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При этом наиболее эффективным методом преодоления данной проблемы считается интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ICSI). Такой подход обусловлен традиционным представлением об отсутствии эффективных консервативных методов лечения, позволяющих снижать количество АСАТ на сперматозоидах.
Однако в ходе исследований был получен положительный опыт консервативного лечения пациентов с аутоиммунным бесплодием с помощью препарата лонгидаза, что послужило основанием для получения патента № 2430725 «Способ лечения аутоиммунного мужского бесплодия» от 10.10.2011. По данным некоторых исследователей, обструкция семявыносящих протоков и хроническое асимптоматическое воспаление в предстательной железе считаются наиболее часто встречающейся патологией у мужчин с аутоиммунным бесплодием. В последние годы появились убедительные доказательства того, что лонгидаза способствует исчезновению или уменьшению симптомов хронического простатита и вызывает регресс воспалительно-пролиферативных изменений в предстательной железе.
Материалы и методы исследования
Было проведено исследование 72 пациентов, обратившихся в урологическую клинику ИвГМА в период с 2010 по 2014 год с жалобами на бесплодие и сопутствующий хронический простатит категории 4. Всем пациентам планировалось проведение экстракорпорального оплодотворения с применением методики ICSI. На протяжении трёх месяцев лечения в парах использовалась барьерная контрацепция, после чего её отменяли. У всех обследованных было выявлено содержание сперматозоидов, покрытых АСАТ классов IgG и/или IgA, превышающее 50% по результатам MAR-test. Данный тест проводился по методике определения антиспермальных антител на поверхности подвижных сперматозоидов с использованием латексных частиц (прямой тест MarScreen).
У всех пациентов в анамнезе был диагностирован хронический простатит, подтверждённый данными трансректального ультразвукового исследования. На момент включения в исследование клинические проявления простатита отсутствовали, у 8 пациентов (13,33%) отмечалась пограничная лейкоспермия (1 млн лейкоцитов в мл), при этом ни у одного из обследованных не было обнаружено значимой бактериоспермии (более 10³ КОЕ/мл).
Из исследования были исключены пациенты, получавшие в течение последних трёх месяцев терапию иммуномодуляторами, вобэнзимом или глюкокортикостероидами; страдающие психическими заболеваниями, почечной или печёночной недостаточностью; имеющие поражения центральной нервной системы; принимающие препараты, способные влиять на качество спермы, в течение последних двух месяцев. Важно отметить, что все пациенты в течение последнего месяца перед включением в исследование не получали никакого медикаментозного лечения хронического простатита.
Обследованные были разделены на две группы. Основную группу составили 60 пациентов, получавших лонгидазу в дозе 3000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю, всего на курс – 25 инъекций. В 7 случаях (11,67%) после двухнедельного перерыва был проведён повторный курс аналогичной продолжительности, так как уровни IgG и IgA оставались в диапазоне 35–49%. В группу контроля вошли 12 мужчин, которые по различным причинам отказались от предложенного лечения и находились под динамическим наблюдением.
Анализ спермы выполнялся в строгом соответствии с рекомендациями ВОЗ. Контрольные исследования спермограммы и MAR-test проводились ежемесячно. Пациенты контрольной группы на протяжении всего периода динамического наблюдения (от 6 до 12 месяцев, в среднем – 11 месяцев) не получали никакого лечения.
Для статистической обработки полученных результатов использовались пакеты прикладных программ Statistica 8.0 и Exel 2010. Достоверность данных анализировалась с применением критерия знаков. Все числовые показатели представлены в виде медианы с указанием интерквартильного размаха.
Результаты исследования и их обсуждение
Средний возраст пациентов основной группы составил 35,55 (25–53) года, контрольной – 36,42 (27–43) года. Группы были сопоставимы по возрасту, проценту АСАТ IgA и/или IgG на подвижных сперматозоидах, всем участникам исследования был установлен диагноз хронического простатита категории 4. В основной группе изолированное повышение содержания IgA выявлено у 20 пациентов (33,33%), изолированное повышение IgG – у 10 пациентов (16,67%), одновременное повышение уровней IgG и IgA наблюдалось у 30 мужчин (50%). В контрольной группе сочетанное повышение IgG и IgA отмечено у 6 пациентов (50%), а изолированное повышение IgG или IgA – у 3 человек в каждом случае.
Анализ динамики уровня антиспермальных антител на фоне лечения показал, что уже спустя 1 месяц терапии лонгидазой в основной группе произошло статистически значимое снижение уровня иммуноглобулинов обоих классов. Максимальное снижение содержания АСАТ наблюдалось к третьему месяцу лечения. У одного пациента (1,67%) на фоне первоначального курса терапии АСАТ сохранялись на уровне выше 50%, однако при проведении повторного курса лонгидазы произошло снижение показателей MAR-test по обоим иммуноглобулинам ниже 10%. При контрольном обследовании, проведённом через 3 месяца после отмены препарата, только у 17 мужчин (28,33%) отмечено повышение АСАТ IgG и/или IgA более 50%, у остальных пациентов уровень антиспермальных антител оставался статистически значимо ниже исходных значений.
В группе динамического наблюдения за весь период исследования не произошло статистически значимых изменений в уровне антиспермальных антител. Так, уровень IgG незначительно снизился с 59,0 (56–65%) до 50,5% (37–59%), а уровень IgA – с 59 (57–65%) до 54% (50,5–66%), что оказалось статистически недостоверно (р=0,18).
При анализе показателей спермограммы учитывались следующие параметры: концентрация сперматозоидов в 1 мл и в общем объёме эякулята, морфология сперматозоидов, их подвижность, pH спермы, время разжижения, вязкость, наличие агглютинации, концентрация лейкоцитов. В ходе исследования выявлено клинически незначимое (не выходящее за пределы нормы), но статистически достоверное изменение общего количества сперматозоидов в первые месяцы лечения. При более длительном наблюдении достоверность различий не прослеживалась, что, вероятнее всего, связано с сезонными или эмоциональными колебаниями этих показателей спермограммы. Частота агглютинации до лечения составляла 52,83%, через 1 месяц терапии снизилась до 37,5% (p=0,28), а через 3 месяца – до 26,09%, что являлось статистически значимым изменением (p=0,03).
Особого внимания заслуживает тот факт, что на фоне лечения произошло статистически значимое уменьшение числа сперматозоидов категории С к третьему месяцу терапии, что, по-видимому, связано со снижением агглютинации в сперме. Пограничная лейкоспермия через 1 месяц лечения отмечена только у одного пациента (1,67%). Другие изменения в показателях спермограммы оказались статистически не значимыми (р>0,05).
В основной группе за время наблюдения после окончания лечения у 6 пар (10%) наступила спонтанная беременность, 3 парам (5%) было выполнено удачное экстракорпоральное оплодотворение, а 51 пара продолжала ожидать своей очереди на проведение вспомогательных репродуктивных технологий.
Примечательно, что в контрольной группе за время наблюдения (не менее шести месяцев) ни в одной паре не наступило спонтанной беременности, все они продолжали ожидать квоту на проведение ICSI.
При сравнительной оценке аналогичных показателей спермограмм в контрольной группе выявлено достоверное снижение концентрации сперматозоидов категории А, что, вероятно, обусловлено негативным влиянием антиспермальных антител на подвижность сперматозоидов. В этой группе исходная частота агглютинации наблюдалась у 4 пациентов (30%), а при контрольном обследовании – у 5 пациентов (41,67%).
Важно отметить, что на протяжении всего курса лечения лонгидазой не было зарегистрировано ни одного случая развития побочных реакций или аллергических проявлений, что свидетельствует о высоком профиле безопасности препарата.
Проведённая терапия лонгидазой в дозе 3000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю в течение 3 месяцев (всего 25 инъекций) позволила достоверно снизить количество антиспермальных антител классов IgG и/или IgA на сперматозоидах до нормальных значений. Снижение уровня АСАТ на фоне лечения лонгидазой хронического воспалительного процесса в простате и отсутствие его повышения после отмены терапии у большинства пациентов, по нашему мнению, свидетельствует о важной роли хронического простатита категории 4 в развитии аутоиммунного бесплодия у мужчин.
Выраженное снижение уровня АСАТ как IgG, так и IgA способствует повышению фертильности спермы, поскольку создаёт условия для наступления беременности в естественном цикле и увеличивает количество успешных попыток применения вспомогательных репродуктивных технологий. Указанный эффект, по всей видимости, связан с ферментативной (гиалуронидазной) активностью, иммуномодулирующими, антиоксидантными и умеренными противовоспалительными свойствами лонгидазы.
Гиалуронидаза оказывает комплексное воздействие на склеротически изменённые вследствие воспаления ткани как непосредственно предстательной железы, так и репродуктивного тракта в целом. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), представляющие собой основной компонент межклеточного вещества соединительной ткани. В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, снижается их способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие – увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, нормализуется проницаемость гематотестикулярного барьера, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве.
Однако следует отметить, что препараты на основе нативной гиалуронидазы в лечении патологических состояний соединительной ткани обладают недостаточной эффективностью, поскольку при парентеральном пути введения они быстро инактивируются ингибиторами сыворотки крови. Кроме того, такие препараты довольно часто вызывают аллергические реакции.
В этом отношении лонгидаза представляет собой принципиально новый лекарственный препарат – конъюгат протеолитического фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина. Лонгидаза обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью, однако её клинический эффект значительно превосходит действие нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к воздействию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и обеспечивает пролонгированное действие. Помимо этого, в препарате сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.
Важным механизмом действия лонгидазы является её способность связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа – активаторы свободнорадикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена, – и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Политропные свойства лонгидазы реализуются в выраженном противофиброзном действии, которое было экспериментально подтверждено биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями.
Препарат лонгидаза относится к практически нетоксичным соединениям, не нарушает нормального функционирования иммунной системы, не оказывает мутагенного и канцерогенного действия, что делает его применение безопасным даже при длительных курсах лечения. Кроме того, клинические наблюдения подтверждают хорошую переносимость препарата – за весь период исследования не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных реакций.
Совокупность полученных данных позволяет сделать вывод о том, что назначение лонгидазы пациентам с хроническим простатитом категории 4 и повышенным уровнем антиспермальных антител является патогенетически обоснованным и клинически эффективным методом лечения аутоиммунного бесплодия. Этот подход может существенно снизить необходимость в применении дорогостоящих методов вспомогательных репродуктивных технологий, а также повысить частоту наступления спонтанных беременностей у пар с иммунологическим фактором бесплодия.
От автора
Проблема мужского бесплодия, связанного с иммунологическими факторами, долгое время находилась в своеобразном терапевтическом тупике. Традиционное представление о невозможности эффективной консервативной коррекции повышенного уровня антиспермальных антител привело к тому, что стандартом ведения таких пациентов стало применение вспомогательных репродуктивных технологий, в первую очередь – ICSI. Однако исследования демонстрируют возможность принципиально иного подхода к лечению иммунологического бесплодия, основанного на патогенетическом воздействии на механизмы образования АСАТ.
Применение лонгидазы у пациентов с хроническим простатитом категории 4 и повышенным уровнем антиспермальных антител позволило добиться значительного снижения содержания АСАТ на сперматозоидах, что сопровождалось восстановлением естественной фертильности и наступлением спонтанных беременностей в 10% случаев. Этот результат может показаться скромным, однако следует учитывать, что речь идёт о пациентах, которым ранее была рекомендована процедура ICSI как единственный способ преодоления бесплодия.
Полученные данные открывают новые перспективы в понимании патогенеза и лечении аутоиммунного мужского бесплодия. Очевидно, что хронический воспалительный процесс в предстательной железе, даже клинически асимптомный, может играть существенную роль в формировании аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Воздействие на этот процесс с помощью препарата, обладающего комплексным механизмом действия, позволяет не только снизить уровень АСАТ, но и улучшить функциональные характеристики спермы.
Важно подчеркнуть, что предложенный метод лечения аутоиммунного бесплодия является не альтернативой ВРТ, а скорее первым этапом на пути преодоления репродуктивных проблем. Такой ступенчатый подход позволяет значительной части пациентов избежать дорогостоящих и эмоционально травматичных процедур, а в случае их необходимости – повысить вероятность успешного результата.
Таким образом, исследование может стать основой для пересмотра существующих алгоритмов ведения пациентов с иммунологическим бесплодием и разработки новых, патогенетически обоснованных подходов к решению этой сложной медицинской проблемы. В мозаике причин мужского бесплодия иммунологический фактор перестаёт быть тем фрагментом, который считался практически непреодолимым без применения микроманипуляционных технологий. Лонгидаза открывает новую главу в лечении аутоиммунного бесплодия, где консервативная терапия может стать ключом к восстановлению естественной репродуктивной функции.
Учёные продолжают исследования в этом направлении, расширяя выборку пациентов и удлиняя период наблюдения, чтобы более точно оценить отдалённые результаты лечения и выявить факторы, влияющие на его эффективность. Возможно, в недалёком будущем терапия лонгидазой станет стандартным первым этапом в ведении пациентов с аутоиммунным бесплодием, что будет способствовать снижению частоты применения вспомогательных репродуктивных технологий и позволит многим парам испытать радость естественного зачатия.
Результаты исследования также поднимают ряд важных вопросов, требующих дальнейшего изучения. В частности, представляет интерес изучение иммунологических механизмов действия лонгидазы на уровень АСАТ, определение оптимальной продолжительности терапии в зависимости от исходного уровня антиспермальных антител, а также поиск предикторов эффективности лечения. Кроме того, целесообразным представляется сравнительное исследование эффективности лонгидазы и других иммуномодулирующих препаратов в лечении аутоиммунного бесплодия.
Важно отметить, что широкое внедрение предложенного метода в клиническую практику требует не только дальнейших исследований, но и разработки чётких алгоритмов диагностики и лечения аутоиммунного бесплодия, доступных для врачей первичного звена. Это позволит существенно увеличить выявляемость данной патологии и своевременно начинать эффективное лечение.
Проблема бесплодия – это не только медицинская, но и социальная проблема. Каждая пара, столкнувшаяся с невозможностью зачатия, проходит через сложные эмоциональные испытания, которые могут негативно сказываться на качестве жизни и межличностных отношениях. Появление эффективного метода лечения одной из форм мужского бесплодия даёт надежду многим семьям и может стать началом новой эры в репродуктивной медицине, где вспомогательные технологии будут применяться лишь в тех случаях, когда все возможности консервативной терапии исчерпаны. Лечение аутоиммунного бесплодия с помощью лонгидазы – это не просто новый метод, это возможность изменить судьбу многих семей, мечтающих о детях.
