Содержание
Проблема хронического простатита остается одной из наиболее актуальных в современной урологии, затрагивая значительное количество мужчин трудоспособного возраста. По данным эпидемиологических исследований, распространенность данного заболевания колеблется от 8% до 35% среди мужской популяции, причем большая часть случаев приходится на невоспалительные формы хронического абактериального простатита (ХАП III Б), которые зачастую проявляются более интенсивным болевым синдромом. Несмотря на многолетние исследования этиопатогенеза данного заболевания, до сих пор отсутствует единая концепция, объясняющая механизмы развития хронического абактериального простатита и ассоциированного с ним синдрома хронической тазовой боли (СХТБ).
В последние годы активно изучается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) и нарушений микроциркуляции в патогенезе различных заболеваний, включая болезни мочеполовой системы. Однако, механизмы развития ЭД при хроническом простатите остаются малоизученными, что обусловливает актуальность исследований в данной области. Предполагается, что одной из возможных причин интенсивного болевого синдрома у пациентов с ХАП III Б является хроническая ишемия предстательной железы, обусловленная нарушением артериального кровотока, что может быть связано с системными изменениями функционального состояния эндотелия.
Современные представления о патофизиологии ХАП/СХТБ указывают на мультифакторный характер заболевания, развивающегося на фоне системного метаболического дисбаланса с нарушениями энергетического, углеводного и липидного обменов, развитием окислительного стресса. Это объясняет необходимость исследования молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции и регуляторных протеолитических систем крови у данной категории пациентов.
Материалы и методы исследования
В проведенное исследование были включены 32 пациента с невоспалительной формой хронического абактериального простатита (ХАП III Б) в возрасте от 18 до 50 лет с длительностью заболевания от 5 до 14 лет. Диагностика заболевания осуществлялась согласно стандартным методам, рекомендованным Европейской ассоциацией урологов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин сопоставимого возраста.
Для оценки эндотелиальной вазомоторной функции применялась окклюзионная брахиальная проба (ОБП), на основании результатов которой все пациенты были разделены на две группы: 1-я группа (n=11) – пациенты с сохранной сосудодвигательной функцией эндотелия, 2-я группа (n=21) – пациенты с признаками эндотелиальной дисфункции. По степени изменения диаметра плечевой артерии и скорости кровотока в условиях окклюзии судили о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).
В сыворотке крови до и после выполнения ОБП определяли основные показатели протеолитических систем крови: активность калликреина и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на диатиламиноэтил-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира; общую аргининэстеразную активность (ОАЭА) по отношению к N-бензоил-1-аргинин этиловому эфиру, характеризующую активность трипсиноподобных протеиназ; ингибиторную активность α2-макроглобулина (α2-МГ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) унифицированным энзиматическим методом; общую эластазоподобную активность (ОЭА) по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира и активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ); активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина.
Статистическая обработка полученных данных проведена общепринятыми методами медицинской статистики с использованием U-критерия Манна–Уитни и пакета прикладных программ Statistica 6.1. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р < 0,05.
Результаты исследования
Результаты исследования показали значительные различия показателей протеолитической активности крови как между группами пациентов, так и по сравнению с контролем. Эти различия наблюдались как до выполнения окклюзионной брахиальной пробы, так и после нее.
У пациентов с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации (2-я группа) было выявлено увеличение в сыворотке крови активности калликреина на 64,7% и снижение содержания прекалликреина на 16,3% по сравнению с аналогичными показателями больных 1-й группы, не имевших признаков эндотелиальной дисфункции. Кроме того, у этих пациентов отмечено снижение активности лейкоцитарной эластазы на 51,4% и ангиотензинпревращающего фермента на 56,6% по сравнению с таковыми у больных с ХАП III Б без ЭД. Остальные показатели протеолитических систем крови у больных обеих групп были сопоставимыми.
После проведения окклюзионной пробы у пациентов 1-й группы диаметр сосуда увеличился на 17,1% (p<0,05), что свидетельствовало о сохранной функции эндотелия. При этом отмечено увеличение активности калликреина на 81,1% и содержания прекалликреина на 20,1% на фоне снижения активности АПФ на 41,5% по сравнению с соответствующими показателями до окклюзии. Остальные изучаемые показатели после ОБП у данной группы пациентов значимо не менялись.
У пациентов 2-й группы после пробы с реактивной гиперемией диаметр плечевой артерии по сравнению с таковым до окклюзии не изменился, что подтверждало наличие эндотелиальной дисфункции. Анализ показателей протеолитических систем крови выявил, что активность калликреина у этих пациентов после пробы не изменялась, тогда как активность АПФ, напротив, увеличилась на 80,7% по сравнению с исходным уровнем. Такие изменения свидетельствуют о накоплении ангиотензина II и снижении содержания брадикинина, а следовательно, о преобладании вазоконстрикторных факторов. Обращает на себя внимание также снижение суммарной активности трипсиноподобных протеиназ на 29,5% и увеличение активности лейкоцитарной эластазы на 36% после окклюзионной пробы у пациентов с признаками эндотелиальной дисфункции.
В контрольной группе здоровых добровольцев результаты окклюзионной брахиальной пробы показали отсутствие признаков нарушения функций эндотелия: реакция сосудов на временное ограничение кровотока выражалась в увеличении на 13,2% диаметра плечевой артерии относительно исходного уровня. При этом было выявлено достоверное повышение активности калликреина на 29% при одновременном достоверном снижении активности его специфического ингибитора – α2-МГ на 21,4% – по сравнению с соответствующими показателями до ОБП. Остальные показатели калликреин-кининовой системы после ОБП не изменялись. Активность ангиотензинпревращающего фермента после ОБП достоверно снижалась на 30%.
Обсуждение результатов
Вазоактивные системы крови, к которым относятся калликреин-кининовая (ККС) и ренин-ангиотензиновая (РАС) системы, играют ведущую роль в реализации молекулярных механизмов гомеостаза при патологических состояниях различного генеза. Полученные результаты свидетельствуют о наличии дисфункции эндотелия при невоспалительной форме хронического абактериального простатита, проявляющейся интенсивным калликреинообразованием, которое приводит к накоплению вазодилататора брадикинина – медиатора боли и воспаления.
По существующим представлениям, следствием активации калликреин-кининовой системы является инициация комплекса патофизиологических нарушений, включающих боль, расстройства гемодинамики, нарушения микроциркуляции, увеличение сосудистой проницаемости. Брадикинин, образующийся при участии калликреина, является одним из наиболее мощных эндогенных альгогенов, что может объяснять более интенсивный болевой синдром у пациентов с ХАП III Б с признаками эндотелиальной дисфункции.
В исследовании активность лейкоцитарной эластазы в группе пациентов без признаков эндотелиальной дисфункции была выше, чем в группе с признаками ЭД. Это может являться отражением повреждения эндотелия и развития гемодинамических нарушений, поскольку данный фермент способен повреждать тканевые и плазменные белки, в том числе факторы свертывания, фибринолиза, комплемента и калликреин-кининовой системы. Лейкоцитарная эластаза, являясь протеиназой нейтрофильного происхождения, может рассматриваться как маркер активации нейтрофилов и эндотелиального повреждения.
Анализ резервных возможностей калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем на основе определения главных показателей этих систем до и после окклюзионной брахиальной пробы позволяет оценивать адаптивные возможности ведущих протеолитических систем крови и устанавливать роль отдельных белков и ферментов в развитии эндотелиальной дисфункции.
В физиологических условиях факторы, обеспечивающие дилатацию и констрикцию сосудов, находятся в состоянии динамического равновесия. В ответ на механическое воздействие на сосуд это равновесие нарушается в сторону увеличения активности факторов дилатации, что подтверждается результатами, полученными в контрольной группе и у пациентов 1-й группы с сохранной функцией эндотелия.
Физиологическая реакция на окклюзию характеризуется увеличением активности калликреина – фермента, освобождающего из высокомолекулярного кининогена вазоактивный нонапептид брадикинин, снижением контроля над активностью этого фермента со стороны пула ингибиторов (α2-МГ и α1-ПИ). Кроме того, после окклюзии активность АПФ, разрушающего брадикинин и освобождающего ангиотензин II, также снижается. Как следствие – физиологическое равновесие между вазоконстрикторными и вазодилатационными факторами смещается в пользу последних, поскольку после окклюзионной пробы в крови увеличивается содержание брадикинина – мощного вазодилататора, и снижается содержание ангиотензина II – мощного вазоконстриктора.
Эндотелий, являясь одной из наиболее значимых тканевых систем сосудистого русла, реализует свои эффекты посредством выделения вазоактивных веществ, включая вазодилататоры (оксид азота, простациклин, брадикинин) и вазоконстрикторы (эндотелин, свободные радикалы кислорода, тромбоксан А2, ангиотензин II). На люминальной мембране эндотелиальных клеток находятся специфические механорецепторы сдвига, реагирующие на изменение скорости кровотока, и хеморецепторы ацетилхолина, брадикинина, ангиотензина, цитокинов и других медиаторов.
Исследования показали, что у больных с невоспалительной формой СХТБ III Б, не осложненной нарушением функций эндотелия (1-я группа), в ответ на действие прессорного фактора (окклюзионная проба) выявлена активация калликреинообразования и мобилизация неактивного предшественника – прекалликреина – из сосудистого эндотелия и тканевых депо, а также снижение активности АПФ. Эти изменения физиологичны и обеспечивают адекватную вазодилатацию в ответ на окклюзию.
В отличие от этого, у пациентов с признаками эндотелиальной дисфункции (2-я группа) после окклюзионной пробы отмечено увеличение активности АПФ и лейкоцитарной эластазы, что ограничило активное кининообразование в ответ на окклюзию и, как следствие, стало причиной прогрессирующего ухудшения эндотелийзависимого расслабления сосудов. Такие изменения можно рассматривать как проявление дисфункции эндотелия, при которой нарушается баланс между продукцией вазодилататоров и вазоконстрикторов в пользу последних.
Следует отметить, что в норме функция эндотелия определяется балансом противоположно действующих начал: усиление–ослабление сосудистого тонуса, агрегация–дезагрегация клеток крови, увеличение–уменьшение числа сосудистых клеток. В сосуде с «нормальным» эндотелием этот баланс сдвинут в сторону поддержания вазодилатации, однако при длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия, преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация.
Эндотелиальная дисфункция, выявленная у 65,6% пациентов с ХАП III Б, может являться одним из важнейших патогенетических механизмов нарушения артериального кровотока в предстательной железе. Учитывая небольшой диаметр артериальных внутриорганных сосудов малого таза, в частности в простате, можно предположить, что эндотелиальная дисфункция является одним из причинных факторов гипоксии органа и, в конечном итоге, болевого синдрома.
Современные исследования демонстрируют значительную роль оксидативного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции. Активные формы кислорода, такие как супероксид-анион, пероксинитрит и гидроксил-радикал, способны повреждать эндотелиальные клетки и приводить к снижению биодоступности оксида азота — основного эндотелиального фактора релаксации. В ряде работ показано, что у пациентов с хроническим простатитом отмечается повышенная продукция активных форм кислорода и снижение антиоксидантной защиты, что может быть одним из механизмов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции.
Ранее опубликованные работы продемонстрировали значительное снижение систолической скорости артериального интрапростатического кровотока у пациентов с ХАП III Б, диагностируемое с достаточно высокой частотой. Новые данные об эндотелиальной дисфункции, полученные у этих пациентов, дополняют предыдущие исследования и позволяют с большей основательностью утверждать о возможной роли системных сосудистых патологических изменений в развитии синдрома хронической тазовой боли, ассоциированной с простатой.
Исследования последних лет показывают, что одним из перспективных направлений терапии хронического простатита может быть применение препаратов, улучшающих функцию эндотелия и микроциркуляцию. К таким препаратам относятся ингибиторы фосфодиэстеразы-5, антагонисты кальция, статины, некоторые антиоксиданты. Эти лекарственные средства способны улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию, повышать выработку оксида азота, снижать оксидативный стресс и воспаление, тем самым улучшая кровоснабжение предстательной железы и уменьшая проявления болевого синдрома.
Следует отметить, что для 34,4% пациентов с ХАП III Б развитие синдрома хронической тазовой боли реализуется через механизмы, не связанные с нарушением функций эндотелия сосудов. Это указывает на гетерогенность патогенетических механизмов данного заболевания и необходимость персонализированного подхода к диагностике и лечению пациентов с хроническим абактериальным простатитом.
От автора
Исследование открывает новую страницу в понимании патогенеза невоспалительной формы хронического абактериального простатита. Мы смогли заглянуть за кулисы болезни и увидеть тонкие молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушения кровоснабжения предстательной железы. Эндотелиальная дисфункция, выявленная у большинства пациентов с ХАП III Б, является не просто сопутствующим феноменом, а важнейшим патогенетическим звеном, связывающим системные сосудистые нарушения с локальной ишемией органа и развитием болевого синдрома.
Подобно оркестру, где важна слаженная игра всех инструментов, в организме необходим баланс между различными регуляторными системами, включая калликреин-кининовую и ренин-ангиотензиновую. Нарушение этого баланса приводит к «дисгармонии» функционирования сосудистой системы и, как следствие, к развитию эндотелиальной дисфункции. Истощение адаптивного потенциала этих протеолитических систем крови может в определенной мере влиять на развитие гемодинамических и гипоксических изменений в простате, способствуя хронизации болевого синдрома.
Полученные результаты открывают перспективы для разработки новых подходов к диагностике и лечению пациентов с хроническим абактериальным простатитом, включая применение препаратов, улучшающих функцию эндотелия и микроциркуляцию. Возможно, именно коррекция эндотелиальной дисфункции станет тем недостающим звеном в комплексной терапии этого заболевания, которое позволит значительно повысить ее эффективность и улучшить качество жизни пациентов.
Хотя к настоящему времени нет четкого обоснования взаимосвязи нарушений локального и системного кровотоков при ХАП III Б, исследование приближает нас к пониманию этих механизмов и открывает новые горизонты для дальнейших научных поисков в этой области. Продолжение исследований в данном направлении позволит разработать патогенетически обоснованные методы диагностики и лечения хронического абактериального простатита с учетом индивидуальных особенностей пациентов, что является основой персонализированной медицины будущего.
